Indicatii: Videx este indicat in asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacientilor infectati cu HIV-1.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare capsula gastrorezistenta contine didanozina 125 mg. Pentru lista tuturor excipientilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsula gastrorezistenta
Capsule gastrorezistente (nr. 3), de culoare alba, opace, inscriptionate cu cafeniu "6671" pe o jumatate (corp) si "BMS 125 mg" pe cealalta jumatate (capac).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Videx este indicat in asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacientilor infectati cu HIV-1.
4.2 Doze si mod de administrare
Administrare orala.
Deoarece absorbtia didanozinei este redusa in prezenta alimentelor, Videx capsule gastro-rezistente trebuie administrate in conditii de repaus alimentar (la cel putin 2 ore inainte de sau la 2 ore dupa masa) (vezi pct. 5.2).
Doze
Videx capsule gastrorezistente poate fi administrat o data pe zi sau de doua ori pe zi (vezi pct. 5.1).
Adulti
Doza zilnica recomandata este in functie de greutatea pacientului:
- pacienti > 60 kg: 400 mg didanozina pe zi;
- pacienti < 60 kg: 250 mg didanozina pe zi.
Urmatorul tabel prezinta schema de administrare pentru toate concentratiile de capsule gastrorezistente:
Greutatea pacientului Doza zilnica totala Schema terapeutica corespunzatoare
> 60 kg 400 mg 1 capsula de 400 mg (o data pe zi) sau
1 capsula de 200 mg (de doua ori pe zi)
< 60 kg 250 mg 1 capsula de 250 mg (o data pe zi)
sau
1 capsula de 125 mg (de doua ori pe zi)
Copii cu varsta peste 6 ani
Utilizarea Videx capsule gastrorezistente nu a fost studiata in mod special la copii. Doza zilnica recomandata (in functie de suprafata corpului) este de 240 mg didanozina/m2 (180 mg/m2 in asociere cu zidovudina).
Copii cu varsta sub 6 ani
Capsulele gastrorezistente nu trebuie deschise datorita posibilitatii de aspiratie accidentala. In consecinta, aceasta forma farmaceutica este contraindicata la copii cu varsta sub 6 ani. Sunt disponibile alte forme farmaceutice ale Videx, adecvate pentru aceasta grupa de varsta.
Ajustarea dozei
Insuficienta renala
Se recomanda urmatorul mod de ajustare a dozei:
Clearance-ul creatininei (ml/min) Greutatea pacientului
> 60 kg
Doza zilnica totala < 60 kg
Doza zilnica totala
> 60 30 - 59 10 - 29 < 10 400 mg 200 mg 150 mg * 100 mg* 250 mg
150 mg * 100 mg * 75 mg *
* Aceste concentratii ale Videx capsule gastrorezistente nu sunt disponibile. Trebuie utilizata o alta forma farmaceutica Videx.
Doza trebuie administrata, de preferat, dupa sedinta de dializa (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, nu este necesara administrarea unei doze suplimentare dupa sedinta de hemodializa.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica nu este necesara ajustarea a dozei (vezi pct. 5.2). Mod de administrare
Pentru a facilita absorbtia, capsulele gastrorezistente trebuie administrate intacte, cu cel putin 100 ml apa. Pacientii trebuie instruiti sa nu deschida capsulele, pentru a facilita administrarea, deoarece aceasta poate reduce absorbtia (vezi pct 5.2).
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la didanozina sau la oricare dintre excipienti. Copii cu varsta sub 6 ani (risc de aspiratie accidentala).
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Pancreatita
Pancreatita este o complicate grava, cunoscuta, la pacientii infectati cu HIV. De asemenea, a fost asociata cu terapia cu didanozina si, in unele cazuri, s-a dovedit letala. La pacientii cu antecedente de pancreatita, didanozina trebuie utilizata doar cu precautie marcata. S-a stabilit existenta unei relatii pozitive intre riscul de pancreatita si doza zilnica de didanozina.
Ori de cate ori simptomatologia sugereaza existenta unei pancreatite, trebuie oprita administrarea didanozinei, pana la excluderea diagnosticului pozitiv de pancreatita, prin investigatii de laborator si tehnici imagistice. In mod similar, cand este necesar tratamentul cu alte medicamente cunoscute ca avand risc de toxicitate pancreatica (de exemplu pentamidina), daca este posibil, trebuie intrerupta
temporar administrarea didanozinei. Daca terapia concomitenta nu poate fi evitata, pacientul va fi monitorizat strict. In cazul determinarii unor valori ale parametrilor biochimici de pancreatita semnificativ crescute, chiar si in absenta manifestarilor clinice, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii. Valorile semnificativ crescute ale trigliceridelor sunt o cauza cunoscuta a pancreatitei si, in aceste caz, este justificata o monitorizare stricta.
Neuropatie periferica
Pacientii tratati cu didanozina pot dezvolta neuropatie periferica toxica, caracterizata, de obicei, prin amorteli distale bilateral simetrice, furnicaturi si dureri la nivelul membrelor inferioare si, mai rar, la nivelul membrelor superioare. Daca apar simptome de neuropatie periferica, pacientii trebuie trecuti la o schema alternativa de tratament.
Modificari ale retinei sau ale nervului optic
La pacientii tratati cu didanozina, rareori au aparut leziuni ale nervului optic sau retinei, in special la administrarea unor doze mai mari decat cele recomandate uzual. La pacientii tratati cu didanozina, trebuie luat in considerare un control oftalmologic, incluzand determinarea acuitatii vizuale, vederea in culori si un examen al fundului de ochi, la interval de un an precum si in cazul aparitiei unor modificari de vedere.
Acidoza lactica
Acidoza lactica, asociata in mod obisnuit cu hepatomegalie si steatoza hepatica, s-a raportat la utilizarea analogilor nucleozidici. Simptomele de debut (hiperlactatemie simptomatica) includ simptome digestive benigne (greata, varsaturi si dureri abdominale), stare generala de rau non-specifica, pierderea apetitului alimentar, scadere in greutate, simptome respiratorii (respiratie rapida si/sau ampla) sau simptome neurologice (incluzind slabiciune musculara). Acidoza lactica este insotita de o rata mare a mortalitatii si poate fi asociata cu pancreatita, insuficienta hepatica sau insuficienta renala.
In general, acidoza lactica a aparut dupa cateva luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie intrerupt in prezenta hiperlactatemiei simptomatice si
acidozei metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau in cazul unor cresteri rapide ale valorilor
transaminazelor serice. La oricare pacient (in special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatita sau alti
factori de risc cunoscuti pentru boli hepatice si steatoza hepatica (incluzand anumite medicamente si
alcoolul etilic), trebuie luate masuri de precautie in cazul administrarii de analogi nucleozidici.
Pacientii co-infectati cu virusul hepatitei C si tratati cu alfa interferon si ribavirina, pot constitui o
grupa speciala de risc. Pacientii cu risc crescut trebuie sa fie strict monitorizati (vezi, de asemenea,
pct. 4.6).
Boala hepatica
Rar, la pacientii tratati cu didanozina, a aparut insuficienta hepatica de etiologie necunoscuta. Trebuie monitorizate valorile enzimelor hepatice, in vederea depistarii cresterilor, iar administrarea didanozinei va fi intrerupta daca valorile enzimele hepatice depasesc > 5 ori limita superioara a valorilor normale. Reluarea tratamentului trebuie luata in considerare numai daca beneficiile potentiale depasesc in mod clar riscurile potentiale.
Siguranta si eficacitatea Videx nu au fost stabilite la pacientii cu tulburari hepatice semnificative preexistente. Pacientii cu hepatita cronica B sau C, tratati cu terapie antiretrovirala combinata, prezinta un risc crescut pentru aparitia evenimentelor adverse hepatice severe si cu potential letal. In cazul terapiei concomitente cu medicamente antivirale pentru hepatita B sau C, va rugam sa luati in considerare, de asemenea, informatiile relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
In cursul terapiei combinate antiretrovirale, pacientii cu afectiuni hepatice preexistente, incluzand hepatita cronica activa, prezinta o frecventa crescuta de alterare a functiei hepatice si trebuie monitorizati conform practicii standard. Daca la acesti pacienti exista dovezi ale agravarii afectiunii hepatice, trebuie luata in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.
Sindromul reactivarii immune
La pacientii infectati cu HIV cu deficit imunitar sever la momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot sa apara fie o reactie inflamatoare pana la asimptomatica, fie infectii oportuniste cu germeni patogeni reziduali, care determina afectiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. Specific, asemenea reactii au fost observate in decursul primelor saptamani sau luni dupa initierea terapiei TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infectiile micobacteriene localizate si/sau generalizate si pneumonie cu Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice manifestari de inflamatie trebuie evaluate si, daca este necesar, se va institui tratament corespunzator.
Lipodistrofie si anomalii metabolice
La pacientii infectati cu HIV, terapia antiretrovirala combinata a fost asociata cu redistribuirea tesutului adipos (lipodistrofie). Pana in prezent, consecintele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt cunoscute. Datele cu privire la mecanismul de producere sunt incomplete. S-a presupus o legatura intre lipomatoza viscerala si (IP) PIs si lipoatrofie si NIRT (NTRIs). Un risc mare de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum sunt varsta inaintata si cu factori legati de medicament cum sunt durata mai lunga a tratamentului antiretroviral si tulburarile metabolice asociate. Examinarea clinica trebuie sa includa examinarea pentru semne fizice ale redistribuirii lipidelor. Trebuie luata in considerare determinarea valorilor lipidemiei si glicemiei in conditii de repaus alimentar. Tulburarile metabolismului lipidic trebuie tratate adecvat (vezi pct. 4.8).
Osteonecroza
Desi etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand administrarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severa, index mare al masei corporale) au fost raportate cazuri de osteonecroza, in special la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere pe termen lung la terapia antiretrovirala combinata (TARC). Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite sfatul medicului daca prezinta dureri articulare, rigiditate articulara sau dificultate la miscare.
Tulburari ale functiei mitocondriale
S-a demonstrat faptul ca, in vitro si in vivo, analogii de nucleozide si nucleotide determina un grad diferit de afectare mitocondriala. La sugarii HIV-negativi, expusi in utero si/sau post natal la analogi de nucleozide, s-au raportat tulburari ale functiei mitocondriale. Principalele evenimente adverse raportate sunt: tulburari hematologice (anemie, neutropenie), tulburari metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt, adesea, tranzitorii. Au fost raportate unele tulburari neurologice tardive (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Pana in prezent, nu se cunoaste daca tulburarile neurologice sunt tranzitorii sau permanente. In cazul semnelor sau simptomelor relevante, orice copil expus in utero la analogii de nucleozide si nucleotide, chiar si cei HIV-negativi, trebuie sa fie cuprins programe de urmarire clinica si de laborator si trebuie sa fie investigat complet pentru posibilele tulburari ale functiei mitocondriale. Acestea descoperiri nu influenteaza recomandarile nationale in vigoare, privind utilizarea terapiei antiretrovirale la gravid, pentru prevenirea transmiterii verticale a HIV.
Infectii oportuniste
Pacientii tratati cu didanozina sau alte medicamente antiretrovirale pot continua sa dezvolte infectii oportuniste sau alte complicatii ale infectiei HIV sau ale terapiei. De aceea, trebuie sa ramana sub supraveghere stricta, efectuata de catre medici cu experienta in tratamentul bolilor asociate cu infectia
HIV.
Interactiuni cu alte medicamente
Tenofovir
Administrarea concomitenta a didanozidei cu tenofovir disoproxil fumarat determina o crestere cu 40¬60% a expunerii sistemice la didanozida, care poate creste riscul evenimentelor adverse determinate de didanozina (vezi pct. 4.5). Au fost raportate, rar, cazuri de pancreatita si acidoza lactica, uneori letale. A fost testata reducerea dozei de didanozina (250 mg) pentru evitarea expunerii la doze mari de didanozina in cazul administrarii concomitente cu tenofovir disoproxil fumarat, dar aceasta reducere a dozelor s-a asociat cu raportari de esec virologic, cu frecventa mare, si cu pericolul instalarii rezistentei in stadiile initiale, in cadrul asocierilor studiate.
In consecinta, administrarea concomitenta de didanozina si tenofovir disoproxil fumarat nu este recomandata, in special la pacientii cu incarcatura virala mare si numar mic de celule CD4. Administrarea concomitenta de didanozina in doza de 400 mg pe zi si tenofovir disoproxil fumarat a fost asociata cu scaderea semnificativa a numarului celulelor CD4, determinata, posibil, de o interactiune intracelulara care creste didanozina fosforilata (adica fractiunea activa). Daca aceasta asociere este considerata a fi strict necesara, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru eficacitatea tratamentului si pentru observarea aparitiei evenimentele adverse legate de didanozina.
Alopurinol
Administrarea concomitenta de didanozina cu alopurinol determina o crestere a expunerii sistemice la didanozida, care poate determina toxicitate asociata cu didanozina. De aceea, administrarea concomitenta de didanozina cu alopurinol nu este recomandata. Pacientii tratati cu didanozina care necesita administrarea de alopurinol, trebuie trecuti la o schema de tratament alternativ (vezi pct. 4.5).
Ganciclovir si valganciclovir
Administrarea concomitenta de didanozina cu ganciclovir sau valganciclovir poate determina toxicitati asociate cu didanozina. Pacientii trebuie monitorizati strict (vezi pct. 4.5).
Combinatii nerecomandate
La pacientii infectati HIV tratati cu didanozina in asociere cu hidroxiuree si stavudina, au fost raportate pancreatita (letala si non-letala) si neuropatie periferica (severa in unele cazuri). Dupa punerea pe piata, la pacientii infectati cu HIV tratati cu agenti antiretrovirali si hidroxiuree, au fost raportate hepatotoxicitate si insuficienta hepatica care au dus la deces; evenimente hepatice letale au fost raportate mai frecvent la pacientii tratati cu stavudina, hidroxiuree si didanozina. De aceea, aceasta asociere trebuie evitata.
Administrarea concomitenta de ribavarina si didanozina nu este recomandata, datorita riscului crescut de evenimente adverse, in special de toxicitate mitocondriala (vezi pct. 4.5).
Terapia nucleozidica tripla
Atunci cand didanozina a fost asociata cu tenofovir disoproxil fumarat si lamivudina, in cadrul schemei terapeutice cu administrare o data pe zi, au existat raportari de esec virologic, cu frecventa mare, si de aparitie a rezistentei in stadiile initiale.
Pacientii cu dieta hiposodata
Fiecare capsula gastrorezistenta contine sodiu 0,53 mg.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Au fost efectuate studii specifice privind interactiunile cu zidovudina, stavudina, ranitidina, loperamida, metoclopramida, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol, dapsona si rifabutina, fara a se evidentia interactiuni.
Administrarea didanozinei cu 2 ore inainte de, sau concomitent cu ganciclovir, a fost asociata cu o crestere medie cu 111% a ariei de sub curba concentratiei in functie de timp (ASC) a didanozinei, la starea de echilibru. O scadere minora (21%) a ASC a ganciclovirului, la starea de echilibru, s-a constatat cand didanozina a fost administrata cu 2 ore inainte de ganciclovir, nu insa si cand medicamentele au fost administrate simultan. Nu au fost observate modificari ale clearance-ului renal pentru niciunul dintre aceste medicamente. Nu se cunoaste daca aceste modificari sunt asociate cu modificari, fie ale sigurantei didanozinei fie ale eficacitatii ganciclovirului. Nu sunt disponibile date cu privire la potentarea de catre didanozina a efectelor mielosupresive ale ganciclovirului sau zidovudinei. Desi importanta cresterii expunerii la didanozina in cazul administrarii concomitente cu valganciclovir nu a fost stabilita, poate fi anticipata o crestere a expunerii la didanozina, cand aceste doua medicamente sunt administrate concomitent. Nu au fost stabilite dozele adecvate de didanozina, in cazul in care este utilizata in asociere cu ganciclovir sau valganciclovir. Pacientii tratati cu didanozina in asociere cu ganciclovir sau valganciclovir trebuie monitorizati strict, referitor la toxicitatea asociata cu didanozina.
Administrarea concomitenta a didanozinei cu medicamente cunoscute ca pot produce neuropatie periferica sau pancreatita poate creste riscul acestor toxicitati. Pacientii tratati cu aceste medicamente trebuie supravegheati cu atentie.
Studiile efectuate in vitro au demonstrat faptul ca ribavirina creste concentratia intracelulara de didanozina trifosfat. La pacientii tratati cu didanozina si ribavirina cu sau fara stavudina s-au raportat insuficienta hepatica letala, precum si neuropatie periferica, pancreatita si hiperlactatemie/acidoza lactica simptomatica. Administrarea concomitenta de didanozina si ribavirina nu este recomandata (vezi pct. 4.4).
Spre deosebire de Videx, sub forma de comprimate masticabile/dispersabile, Videx capsulele gastrorezistente nu contin antiacide si, ca urmare, nu sunt de asteptat interactiunile medicamentoase mediate de modificarea pH-ului gastric, in cazul in care Videx, sub forma de capsulele gastrorezistente, este administrat concomitent cu alte medicamente a caror absorbtie este influentata de aciditatea gastrica. Studiile specifice privind interactiunea cu ciprofloxacina, indinavir, ketoconazol, itraconazol si fluconazol nu au evidentiat interactiuni semnificative clinic.
Cand didanozina, sub forma de capsule gastrorezistente, a fost administrata cu 2 ore inainte sau concomitent cu tenofovir disoproxil fumarat, ASC a didanozinei a prezentat o crestere medie cu 48%, respectiv cu 60%. Cresterea medie a ASC pentru didanozina a fost de 44%, cand comprimatele cu substanta tampon au fost administrate cu o ora inainte de tenofovir. In ambele cazuri, parametri farmacocinetici ai tenofovir, administrat cu o masa frugala, au ramas nemodificati. Administrarea concomitenta de didanozina cu tenofovir disoproxil fumarat nu este recomandata (vezi pct. 4.4).
Cand didanozina a fost administrata concomitent cu alopurinol (14 voluntari sanatosi), ASC si Cmax ale didanozinei au crescut semnificativ cu 105%, respectiv cu 71%. Ca urmare, nu este recomandata administrarea concomitenta de alopurinol (un inhibitor de xantinoxidaza) cu diodanozina. Pacientii tratati cu didanozina, care necesita tratament cu alopurinol, trebuie trecuti la o schema terapeutica alternativa (vezi pct. 4.4). Xantinoxidaza este o enzima implicata in metabolizarea didanozinei. Alti inhibitori de xantinoxidaza pot creste expunerea la didanozina, atunci cand sunt administrati concomitent; datorita acestei actiuni, creste potentialul de aparitie a reactiilor adverse asociate cu didanozina. Pacientii trebuie monitorizati strict pentru reactiile adverse determinate de didanozina (vezi pct. 4.8).
Administrarea Videx impreuna cu alimente modifica farmacocinetica didanozinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Sarcina si alaptarea Sarcina
Nu exista date adecvate cu privire la utilizarea didanozinei la gravide; in cazul in care didanozina este administrata in timpul sarcinii, nu se cunoaste daca poate determina efecte nocive asupra fatului sau daca afecteaza functia de reproducere. Acidoza lactica (vezi pct 4.4), uneori letala, a fost raportata la gravide tratate cu asocierea didanozina si stavudina, administrata concomitent sau nu cu alte tratamente antiretrovirale. Ca urmare, utilizarea didanozinei in timpul sarcinii trebuie luata in considerare numai daca este absolut necesar si numai daca beneficiul potential depaseste riscul posibil.
La sobolan si iepure, studiile de teratogenitate nu au evidentiat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau efecte teratogene. Un studiu efectuat la sobolan a evidentiat ca didanozina si/sau metabolitii sai ajung in circulatia fetala, traversand placenta.
Alaptare
La om, nu se cunoaste daca didanozina este excretata in lapte. La femeilor tratate cu didanozina se recomanda intreruperea alaptarii, datorita potentialului de reactii adverse grave la sugar.
La sobolan, didanozina, administrata in doze de 1000 mg/kg si zi, a determinat toxicitate mica la femele si pui, in perioada de mijloc si de final a alaptarii (a redus cantitatea de hrana ingerata si cresterea in greutate), dar dezvoltarea fizica si functionala a puilor respectivi nu a fost afectata. Un
studiu ulterior a demonstrat faptul ca, dupa administrarea orala, didanozina si/sau metabolitii sai au fost excretati in laptele femelelor de sobolan.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Videx nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Adulti
Majoritatea evenimentelor adverse grave observate au reflectat, in general, cursul clinic cunoscut al infectiei cu HIV.
In datele colectate precoce implicand schemele terapeutice cu monoterapie, nu a fost observata nicio diferenta in privinta sigurantei, comparativ cu datele din schemele cu tripla terapie, prezentate mai jos. Studiile comparative intre administrarea Videx comprimate in priza unica si administrarea Videx comprimate de doua ori pe zi, nu au evidentiat diferente semnificative in privinta incidentei pancreatitei si neuropatiei periferice.
Pancreatita, care poate fi letala in unele cazuri, a fost raportata la mai putin de 1% din pacientii tratati cu Videx capsule gastrorezistente; pacientii cu boala HIV in stadiu avansat sau cu antecedente de pancreatita, pot avea un risc crescut de dezvoltare a pancreatitelor (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).
Simptomele de neuropatie periferica (8%) au fost asociate cu Videx (vezi pct. 4.4).
La pacientii infectati cu HIV, cu deficit imunitar sever, la momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate sa apara o reactie inflamatoare, determinata de infectiile asimptomatice sau cu germeni patogeni reziduali oportunisti (vezi pct. 4.4).
Lipodistrofia si anomalii metabolice: terapia antiretrovirala combinata a fost asociata cu redistribuirea tesutului adipos (lipodistrofie) la pacientii cu infectie cu HIV, incluzand diminuarea tesutului adipos subcutanat periferic si facial, dezvoltarea in exces a tesutului adipos intraabdominal si visceral, hipertrofia sanilor si acumulare dorsocervicala de tesut adipos (ceafa de bivol).
Terapia antiretrovirala combinata a fost asociata cu anomalii metabolice cum sunt hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenta la insulina, hiperglicemie si hiperlactatemie (vezi pct. 4.4).
Osteonecroza: au fost raportate cazuri de osteonecroza, in special la pacientii cu factori de risc general recunoscuti, boala HIV in stadiu avansat sau cu expunere de lunga durata la terapia combinata antiretrovirala (TARC). Frecventa osteonecrozei nu este cunoscuta (vezi pct. 4.4).
Frecventa reactiilor adverse listate mai jos, este definita conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (> 1/1000 si < 1/100), rare (>1/10000 si < 1/1000), foarte rare ( 2%, si care au fost considerate de catre investigatorii studiului, posibil asociate cu schema terapeutica:
Tulburari ale sistemului nervos: frecvente: simptome neurologice periferice
(incluzand neuropatie), cefalee
Tulburari gastro-intestinale:
foarte frecvente: diaree frecvente: greata, varsaturi, dureri abdominale
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
frecvente: eruptii cutanate tranzitorii frecvente: oboseala
Modificari ale valorilor testelor de laborator
Modificarile valorilor testelor de laborator (grad 3-4) raportate in studiul 148 (comprimate) si studiul 152 (capsule gastrorezistente) au inclus cresterea valorilor serice ale lipazei la 7%, respectiv 5% dintre pacienti, cresterea valorilor serice ale ALT la 3%, respectiv 6% dintre pacienti, cresterea valorilor serice ale AST la 3%, respectiv 5% dintre pacienti, cresterea valorilor serice ale acidului uric la 2% dintre pacienti (in ambele studii) si cresterea bilirubinemiei la 1%, respectiv
