Indicatii: BRAVELLE este indicat pentru tratamentul infertilitatii feminine.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare flacon cu pulbere contine hormon foliculostimulant urinar (FSH), inalt purificat, urofolitropina 82,5 UI. Atunci cand se reconstituie cu solventul furnizat, fiecare flacon asigura 75 UI de FSH.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Pulbere si solvent pentru solutie injectabila
Aspectul pulberii: liofilizat, de culoare alb pana la aproape alb.
Aspectul solventului: solutie limpede, incolora.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
BRAVELLE este indicat pentru tratamentul infertilitatii feminine in urmatoarele situatii clinice:
Anovulatie (incluzand boala ovariana polichistica (BOPC) la femeile care nu au raspuns la tratamentul cu clomifen citrat.
Hiperstimulare ovariana controlata, pentru a induce dezvoltarea de foliculi multipli pentru tehnici de reproducere asistata (TRA) (de exemplu, fertilizare in vzYro/embrio-transfer (FIV/ET), transfer de gameti la nivelul trompei uterine (TGITU) si injectare intracitoplasmatica de sperma (IICS).
4.2 Doze si mod de administrare
Tratamentul cu BRAVELLE trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratarea problemelor de fertilitate.
Mod de administrare
BRAVELLE este destinat pentru injectare subcutanata, dupa reconstituirea cu solventul furnizat. Pulberea trebuie dizolvata imediat inainte de utilizare. Pentru a evita injectarea de volume mari, pana la 6 flacoane cu pulbere pot fi dizolvate intr-un ml de solvent furnizat. Solutia nu trebuie sa fie utilizata in cazul in care contine particule sau nu este limpede.
Aspectul solutiei reconstituite: solutie limpede. Dozaj
Exista variatii mari, inter- si intra-individuale, ale raspunsului ovarelor la administrarea de gonadotropine exogene. Acest lucru face imposibila stabilirea unei scheme terapeutice uniforme. In consecinta, doza trebuie stabilita individual, in functie de raspunsul ovarian. Aceasta necesita monitorizarea raspunsului ovarian ecografic sau, preferabil, asociata cu masurarea concentratiilor plasmatice de estradiol. BRAVELLE poate fi administrat singur sau in asociere cu un agonist sau antagonist de hormon de eliberare a gonadotrofinelor (GnRH), pentru o hiperstimulare ovariana controlata. Pentru aceasta indicate, nu exista experienta din studiile clinice cu privire la utilizarea BRAVELLE in asociere cu antagonist GnRH. Recomandarile legate de dozaj si durata tratamentului se pot modifica, in functie de protocolul existent al tratamentului.
Experienta clinica cu BRAVELLE se bazeaza pe un ciclu de tratament, pentru ambele indicatii. Femei cu anovulatie (inclusiv cu BOPC)
Scopul terapiei cu BRAVELLE este dezvoltarea unui singur folicul Graaf, de la nivelul caruia va fi eliberat un ovocit, dupa administrarea de gonadotrofina corionica umana (hCG).
Terapia cu BRAVELLE trebuie initiata in timpul primelor 7 zile ale ciclului menstrual. Doza initiala recomandata de BRAVELLE este de 75 UI zilnic, doza care trebuie mentinuta pentru cel putin 7 zile. Pe baza monitorizarii clinice (incluzand doar monitorizare ecografica ovariana sau in asociere cu masurarea concentratiilor plasmatice de estradiol), dozele urmatoare pot fi ajustate, conform cu raspunsul individual al pacientei. Ajustarile dozei nu trebuie efectuate mai frecvent decat o data la fiecare 7 zile. Cresterea recomandata a dozei este de cate 37,5 UI per ajustare si nu trebuie sa depaseasca 75 UI. Doza maxima zilnica nu trebuie sa fie mai mare de 225 UI. Daca o pacienta nu raspunde adecvat dupa 4 saptamani de tratament, acel ciclu de tratament trebuie intrerupt.
Atunci cand se obtine un raspuns optim, trebuie administrata o singura injectie cu 5000 pana la 10000 UI hCG la 1 zi de la ultima administrare BRAVELLE. Pacientei i se recomanda sa aiba contact sexual in ziua in care s-a administrat hCG si in ziua urmatoare. Alternativ, poate fi realizata inseminarea intrauterina. Pacientele trebuie monitorizate atent, timp de cel putin 2 saptamani, dupa administrarea hCG. Daca este obtinut un raspuns exacerbat in urma administrarii BRAVELLE, tratamentul trebuie intrerupt, doza de hCG nu trebuie administrata (vezi pct. 4.4) si pacienta trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva de tip bariera sau sa nu aiba contact sexual, pana la inceputul urmatoarei menstre.
Femei la care s-a efectuat hiperstimulare ovariana controlata, pentru dezvoltarea de foliculi multipli, in cadrul tehnicilor de reproducere asistata (TRA)
Conform studiilor clinice cu BRAVELLE, care au implicat inhibarea receptorilor hipofizari determinata de agonisti GnRH, terapia cu BRAVELLE trebuie initiata la aproximativ 2 saptamani de la inceperea tratamentului cu agonist. Doza initiala recomandata este de 150-225 UI BRAVELLE, zilnic, cel putin pe parcursul primelor 5 zile de tratament. Pe baza monitorizarii clinice (incluzand doar monitorizare ecografica ovariana sau in asociere cu masurarea concentratiilor plasmatice de estradiol), dozele urmatoare trebuie ajustate conform cu raspunsul individual al pacientei si nu trebuie sa depaseasca 150 UI per ajustare a dozei. Doza maxima zilnica administrata nu trebuie sa fie mai mare de 450 UI pe zi si, in cele mai multe cazuri, nu este recomandata administrarea pentru mai mult de 12 zile.
In procedurile care nu implica inhibarea receptorilor, terapia cu BRAVELLE trebuie initiata in ziua 2 sau 3 a ciclului menstrual. Este recomandat sa se utilizeze intervalele de dozaj si modul de administrare prezentate mai sus pentru procedurile care implica inhibarea receptorilor determinata de agonistii GnRH.
Atunci cand se obtine un raspuns optim, trebuie administrata o singura injectie de pana la 10000 UI hCG, pentru a induce maturarea foliculara finala in vederea pregatirii recuperarii ovocitului. Pacientele trebuie monitorizate atent pentru cel putin 2 saptamani dupa administrarea hCG. Daca este obtinut un raspuns exacerbat in urma administrarii BRAVELLE, tratamentul trebuie intrerupt, doza de hCG nu trebuie administrata (vezi pct. 4.4) si pacienta trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva de tip bariera sau sa nu aiba contact sexual, pana la inceputul urmatoarei menstre.
4.3 Contraindicatii
BRAVELLE este contraindicat la femeile care au:
- Tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofizare
- Carcinom ovarian, uterin sau mamar
- Sarcina si alaptare
- Hemoragie ginecologica de etiologie necunoscuta
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti
In urmatoarele situatii, rezultatul tratamentului este improbabil sa fie favorabil si, in consecinta, BRAVELLE nu trebuie administrat:
- Insuficienta ovariana primara
- Chisturi ovariene sau ovare marite, care nu sunt determinate de boala ovariana polichistica.
- Malformatii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina
- Tumori fibroide ale uterului, incompatibile cu sarcina
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are
BRAVELLE este o substanta gonadotropica puternica, capabila sa determine reactii adverse moderate pana la severe si trebuie administrat numai sub supravegherea medicilor care sunt pe deplin familiarizati cu problemele de infertilitate si cu protocolul terapeutic al acestora.
Terapia cu gonadotrofine necesita un anumit timp de implicare din partea medicilor si a personalului medical de supraveghere, precum si disponibilitatea unor facilitati de monitorizare adecvate. La femei, utilizarea in siguranta si eficace a BRAVELLE, necesita monitorizarea ecografica a raspunsului ovarian, de sine statatoare, sau, preferabil, asociata cu masurarea regulata a concentratiilor serice de estradiol. In cazul administrarii FSH, poate exista un grad de variabilitate a raspunsului la o pacienta sau alta , cu un raspuns slab la administrarea de FSH la unele paciente. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace in corelatie cu scopul tratamentului.
Expunerea repetata la BRAVELLE nu a fost investigata in studii clinice.
Prima administrare BRAVELLE trebuie efectuata sub supraveghere medicala directa.
Inainte de initierea tratamentului, atat infertilitatea cuplului cat si contraindicatiile prezumtive pentru sarcina trebuie evaluate corespunzator. In special, pacientii trebuie evaluati pentru hipotiroidism, deficit adrenocortical, hiperprolactinemie si tumori hipofizare sau hipotalamice, fiind administrat tratamentul specific corespunzator.
Pacientele care urmeaza terapia de stimulare a cresterii foliculare, fie in cadrul unui tratament pentru infertilitate anovulatorie fie in cadrul unei proceduri TRA, pot sa prezinte cresterea in volum a ovarelor sau sa dezvolte hiperstimulare. Respectarea dozelor recomandate si a regimului de administrare pentru BRAVELLE si monitorizarea atenta a terapiei, vor reduce la minim incidenta unor astfel de evenimente. Interpretarea exacta a indicilor de dezvoltare si maturizare foliculara poate fi efectuata de catre un medic cu experienta in interpretarea testelor relevante.
Sindromul hiperstimularii ovariene (SHSO)
SHSO este un eveniment medical distinct de hipertrofia ovariana necomplicata. SHSO este un sindrom care se poate manifesta cu grade crescatoare de severitate. Cuprinde hipertrofie ovariana marcata, valori serice mari ale steroizilor sexuali si o crestere a permeabilitatii vasculare care poate avea ca rezultat o acumulare de lichid in cavitatea peritoneala, pleurala si, rar, pericardica. Urmatoarele simptome pot fi observate in cazuri severe de SHSO: durere abdominala, distensie abdominala, hipertrofie ovariana severa, crestere in greutate, dispnee, oligurie si simptome gastro-intestinale, incluzand greata, varsaturi si diaree. Evaluarea clinica poate evidentia hipovolemie, hemoconcentratie, dezechilibre ale electrolitilor, ascita, hemoperitoneu, efuziuni pleurale, hidrotorax, insuficienta pulmonara acuta si evenimente tromboembolice.
Raspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotrofina determina rar SHSO, cu exceptia cazului in care hCG este administrata pentru stimularea ovulatiei. Prin urmare, in cazurile in care se manifesta SHSO, este prudent sa se opreasca administrarea hCG si sa se recomande pacientei sa nu intretina raporturi sexuale sau sa utilizeze metode de bariera timp de cel putin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (intre 24 de ore pana la cateva zile) spre un eveniment medical grav, ca urmare pacientele trebuie supravegheate timp de cel putin doua saptamani dupa administrarea de hCG.
Respectarea dozelor recomandate de BRAVELLE, a regimului de administrare si monitorizarea atenta a terapiei vor reduce la minim incidenta hiperstimularii ovariene si a sarcinii multiple (vezi pct. 4.2 si 4.8). In TRA, aspiratia tuturor foliculilor inainte de ovulatie poate reduce aparitia hiperstimularii.
SHSO poate fi mai sever si mai prelungit in cazul aparitiei unei sarcini. Cel mai adesea, SHSO apare dupa intreruperea tratamentului hormonal si atinge un grad maxim de severitate in aproximativ sapte pana la zece zile dupa tratament. De obicei, SHSO se rezolva in mod spontan o data cu debutul menstrei.
Daca apare o forma severa de SHSO, tratamentul cu gonadotrofina trebuie intrerupt daca este inca in curs de administrare, pacienta trebuie spitalizata si initiat tratamentul specific pentru SHSO.
Acest sindrom apare cu o incidenta mai mare la pacientele cu boala polichistica ovariana.
Sarcina multipla
Sarcina multipla, in special de ordin mare, reprezinta un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse materne si perinatale.
La pacientele la care ovulatia s-a indus cu gonadotrofine, incidenta sarcinilor multiple este mai mare, comparativ cu conceptia naturala. Majoritatea conceptiilor multiple sunt gemeni. Pentru a reduce la minim riscul de sarcina multipla, este recomandata monitorizarea atenta a raspunsului ovarian.
La pacientele care urmeaza proceduri TRA, riscul de sarcina multipla este legat, in principal, de numarul de embrioni implantati, calitatea lor si de varsta pacientei.
Pacienta trebuie informata despre riscul potential de sarcina multipla, inainte de initierea tratamentului. Nereusita sarcinii
Incidenta sarcinii nereusite prin pierderea sarcinii sau avort este mai mare la pacientele la care s-a efectuat stimularea cresterii foliculare pentru inducerea ovulatiei sau TRA comparativ cu populatia normala.
Sarcina ectopica
Femeile cu un antecedente de boli ale trompelor uterine prezinta risc de sarcina ectopica, fie ca sarcina este obtinuta prin conceptie spontana sau prin tratament de fertilitate. Prevalenta sarcinii ectopice dupa FIV a fost raportata a fi de 2 pana la 5%, comparativ cu 1 pana la 1,5% in cazul populatiei generale.
Neoplasme ale aparatului genital
Exista raportari de neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, atat benigne cat si maligne, la femei care au urmat multiple scheme terapeutice in cadrul tratamentelor de infertilitate. Nu este inca stabilit daca tratamentul cu gonadotrofine creste riscul de referinta al aparitiei acestor tumori la femeile infertile.
Malformatii congenitale
Prevalenta malformatiilor congenitale ca urmare a TRA poate fi usor mai mare comparativ cu conceptiile spontane. Acest lucru se considera a fi determinat de diferentele caracteristicilor parentale (de exemplu varsta mamei, caracteristicile spermei) si sarcinilor multiple.
Evenimente tromboembolice
Femeile cu factorii de risc general recunoscuti de evenimente tromboembolice, cum sunt antecedente personale sau heredocolaterale, obezitate severa (indicele de masa corporala > 30 kg/m2) sau trombofilie, pot prezenta un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase sau arteriale, in timpul sau in urma tratamentului cu gonadotrofine. La aceste femei, beneficiile administrarii de gonadotrofina trebuie evaluate comparativ cu riscurile. In orice caz, trebuie mentionat ca sarcina insasi reprezinta, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
La om nu au fost realizate studii de interactiuni medicamentoase cu BRAVELLE.
Desi nu exista experienta clinica, este de asteptat ca administrarea concomitenta de BRAVELLE si clomifen citrat sa poata detemina cresterea raspunsului folicular. Atunci cand se utilizeaza un agonist GnRH pentru desensibilizare hipofizara, poate fi necesara o doza mai mare de BRAVELLE pentru obtinerea raspunsului folicular adecvat.
4.6 Sarcina si alaptarea
BRAVELLE este contraindicat la gravide sau la femeile alapteaza (vezi pct. 4.3). Pana in prezent, nu a fost raportat nici un risc teratogen, in cazul in care gonadotrofinele au fost utilizate clinic pentru hiperstimularea ovariana controlata. Datele asupra sarcinilor expuse sunt insuficiente. Experimentele la animale nu au relevat efecte teratogene (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Oricum, este putin probabil ca BRAVELLE sa aiba influenta asupra capacitatii pacientei de a conduce vehicule si de a utiliza utilaje.
4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvent raportate reactii adverse in timpul tratamentului cu BRAVELLE in studiile clinice sunt cefaleea si durerile abdominale, ambele aparand la 10% dintre paciente, urmate de greata, hemoragie vaginala, SHSO si distensie abdominala, fiecare dintre acestea aparand la 5 pana la 9% dintre paciente. Tabelul de mai jos prezinta evenimentele adverse care apar la mai mult de 1% dintre pacientele tratate cu BRAVELLE, in cadrul studiilor clinice, conform cu baza de date pe aparate, sisteme si organe si cu frecventa.
Ca si complicatii ale SHSO, pot sa apara evenimente tromboembolice si torsiuni ovariene.
Au fost raportate reactii alergice cutanate, locale sau generalizate, si hipersensibilitate de tip intarziat la utilizarea de gonadotrofine.
In studiile clinice nu a fost investigata expunerea la doze repetate de BRAVELLE. 4.9 Supradozaj
Efectele unui supradozaj nu sunt cunoscute, totusi ar putea fi de asteptat aparitia sindromului de hiperstimulare ovariana (vezi pct. 4.4).
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodmamice
Grupa farmacoterapeutica: gonadotrofine, codul ATC: G03G A04
BRAVELLE contine un preparat inalt purificat de FSH urinar, extras din urina femeilor aflate in post-menopauza. FSH stimuleaza cresterea si dezvoltarea foliculilor ovarieni precum si producerea de steroizi gonadali la femeile care nu au insuficienta ovariana primara.
Compozitia izoforma a FSH-ului inalt purificat din BRAVELLE prezinta mai multe izoforme de baza comparativ cu alte preparate cu urofolitropina si este similara cu cea observata la preparatele FSH recombinate. Conform datelor din studiile clinice, raspunsurile farmacodinamice asociate cu tratamentul cu BRAVELLE nu difera fata de cele asociate cu tratamentul cu FSH recombinat, atunci cand este administrat in acelasi mod. Dupa administrarea subcutanata, BRAVELLE si FSH recombinat au produs in mod similar, raspunsuri foliculare, concentratii plasmatice maxime de estradiol, numar de ovocite eliberate si numar de ovocite mature, fara diferente in doza totala de FSH sau durata a tratamentului.
Tratamentul cu BRAVELLE este, de obicei, urmat de administrarea de hCG pentru a induce maturarea finala a foliculilor si ovulatia.
5.2 Proprietati farmacocinetice
In urma administrarii subcutanate a unei doze unice de BRAVELLE, concentratiile plasmatice maxime de FSH au fost atinse intr-un interval de pana la 21 de ore. Starea de echilibru a fost observata dupa 4 pana la 5 zile. Dupa 7 zile de administrare repetata, concentratiile plasmatice maxime de FSH au fost obtinute la 10 ore de la injectare.
In urma administrarii subcutanate a unei doze unice de BRAVELLE, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al FSH a fost de 41 de ore. Dupa 7 zile de administrare repetata, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al FSH a fost de 30 de ore, pentru administrarea subcutanata.
Dupa 7 zile de administrare subcutanata de BRAVELLE, Cmax a FSH a fost de 11,1 UI/l, iar la starea de echilibru, ASC a FSH a fost de 235 UI/l*ora.
Farmacocinetica BRAVELLE la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica nu a fost investigata.
5.3 Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale de farmacologie privind siguranta cardiovasculara, toxicitatea dupa doze unice sau repetate si tolerabilitatea locala.
A fost observata afectarea fertilitatii la sobolanii tratati cu doze mari de folitropina recombinata, pentru o perioada indelungata. La sobolani si caini, studiile de toxicitate dupa doze repetate au demonstrat ca dozele mari de BRAVELLE prezinta potential de afectare a fertilitatii, datorita atreziei foliculare si chisturilor ovariene.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Pulbere
Lactoza monohidrat Polisorbat 20
Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat (pentru ajustarea pH-ului) Acid fosforic (pentru ajustarea pH-ului)
Solvent
Clorura de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Apa pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilitati
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Dupa reconstituire: a se utiliza imediat.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A nu se pastra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. A se pastra in ambalajul original, pentru a fi protejat de lumina.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Pulbere:
Pulberea pentru solutie injectabila este furnizata intr-un flacon unidoza din sticla tip I, incolora, cu capacitatea de 2 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic inchis cu un sigiliu din aluminiu/polipropilena.
Solvent:
Solventul pentru solutia injectabila este furnizat intr-o fiola unidoza din sticla tip I, incolora, cu capacitatea de 1 ml.
BRAVELLE este disponibil in urmatoarele marimi de ambalaj: 5 flacoane cu pulbere + 5 fiole cu solvent 10 flacoane cu pulbere + 10 fiole cu solvent
5 flacoane cu pulbere + 5 fiole cu solvent, 5 seringi cu ace pentru dizolvarea pulberii, 5 ace pentru injectie, 5 tampoane de unica utilizare, imbibate cu alcool sanitar
10 flacoane cu pulbere + 10 fiole cu solvent, 10 seringi cu ace pentru dizolvarea pulberii, 10 ace pentru injectie, 10 tampoane de unica utilizare, imbibate cu alcool sanitar
30 flacoane cu pulbere + 30 fiole cu solvent, 15 seringi cu ace pentru dizolvarea pulberii, 15 ace pentru injectie, 15 tampoane de unica utilizare, imbibate cu alcool sanitar
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea re/iduurilor
BRAVELLE trebuie reconstituit numai cu solventul furnizat, inainte de utilizare.
Se ataseaza la seringa acul pentru reconstituire. Se extrage intregul continut al fiolei cu solvent in seringa si se introduce intregul continut in flaconul cu pulbere. Pulberea trebuie sa se dizolve in decurs de 2 minute, rezultand o solutie limpede. Daca nu se dizolva, flaconul se va roti usor intre palme, pana cand solutia este limpede. Se va evita agitarea puternica.
Dupa reconstituire, inainte de administrare, solutia poate fi amestecata cu menotropina (hMG) MENOPUR, pulbere pentru solutie injectabila. Studiile au demonstrat ca administrarea BRAVELLE concomitent cu MENOPUR nu modifica semnificativ bioactivitatea prevazuta.
Daca este necesar, solutia poate fi extrasa din nou in seringa pentru a o transfera in urmatorul flacon cu pulbere, pana cand este obtinuta doza prescrisa. Cu o fiola de solvent pot fi dizolvate pana la sase flacoane cu pulbere (450 UI).
Atunci cand s-a obtinut doza prescrisa se extrage solutia din flacon in seringa, , se schimba acul cu acul hipodermic si se administreaza imediat.
Solutia nu trebuie utilizata, in cazul in care contine particule sau nu este limpede.
BRAVELLE trebuie administrat imediat dupa reconstituire. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Ferring GmbH
Wittland 11, D-24109 Kiel, Germania
