Depakine Chrono 300 mg este indicat in crize epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), absentele (petit mal), crizele mioclonice si crizele atone. Crize epileptice partiale (focale).
DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
Depakine Chrono 300 mg, comprimate filmate cu eliberare prelungita, divizibile.
COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un comprimat filmat cu eliberare prelungita, divizibil contine valproat de sodiu 199,8 mg si acid valproic 87 mg, echivalent la valproat de sodiu 300 mg.
FORMA FARMACEUTICA
Comprimate filmate cu eliberare prelungita, divizibile.
DATE CLINICE
Indicatii terapeutice
Epilepsie. Crize epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), absentele (petit mal), crizele mioclonice si crizele atone. Crize epileptice partiale (focale).
Tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de întretinere si profilactic al bolii bipolare la pacientii care nu raspund sau nu tolereaza litiul.
Doze si mod de administrare
Doza zilnica trebuie stabilita în functie de varsta, greutate si sensibilitate individuala. Comprimatele de Depakine Chrono 300 mg sunt divizibile, dar nu trebuie mestecate sau zdrobite.
Eficacitatea terapeutica este obtinuta de obicei la concentratii între 40-100 mg/l (300-700 μmol/l). Concentratia plasmatica optima variaza interindividual si probabil intraindividual, la diferite momente.
La pacientii care nu utilizeaza alte medicamente antiepileptice, pentru a se ajunge la doza optima, este de preferat ca doza sa fie crescuta treptat, la intervale de 2-3 zile.
Atunci cand se trece de la alte medicamente la Depakine Chrono 300 mg sau cand acesta este introdus ca tratament suplimentar, înlocuirea/introducerea trebuie sa se faca progresiv, astfel încat doza optima sa fie atinsa în momentul în care doza medicamentului utilizat anterior se micsoreaza si se întrerupe. Atunci cand se trece de la Depakine comprimate la Depakine Chrono 300 mg, trebuie pastrata aceeasi doza zilnica.
Atunci cand este necesara, asocierea unui alt medicament antiepileptic trebuie sa se faca treptat.
Doze
Doza initiala este de obicei de 10-15 mg valproat de sodiu/kg si zi, care pentru majoritatea pacientilor
(60 - 100 kg) corespunde la 2 - 5 comprimate filmate cu eliberare prelungita, divizibile Depakine
Chrono 300 mg. Doza trebuie crescuta progresiv pana la nivelul optim si trebuie divizata în 1- 2 prize
zilnice.
Adulti: doza recomandata este de obicei de 20 - 30 mg valproat de sodiu/kg si zi, care, daca pacientul cantareste între 60 si 100 kg, corespunde la 4 - 10 comprimate filmate cu eliberare prelungita, divizibile Depakine Chrono 300 mg. În cazul în care cu aceasta doza nu se obtine controlul crizelor epileptice, doza poate fi crescuta în continuare. Pacientul trebuie monitorizat atent daca primeste doze zilnice mai mari de 50 mg valproat de sodiu/kg.
Copii: doza uzuala recomandata este de aproximativ 30 mg valproat de sodiu/kg si zi.
Tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul profilactic al bolii bipolare (adulti): Doza de întretinere recomandata pentru tratamentul bolii bipolare este între 500 mg si 2 g valproat de sodiu pe zi, divizat în 1 sau 2 prize. În cazuri exceptionale doza poate fi crescuta, dar nu mai mult de 3 g valproat de sodiu pe zi. Doza individuala depinde de efectul clinic, dar trebuie avute în vedere atingerea unor concentratii plasmatice de 50 - 125 μg/ml. În tratamentul profilactic trebuie administrata doza minima eficace.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la valproat de sodiu sau la oricare dintre excipienti.
Insuficienta hepatica (inclusiv pacientii cu hepatita acuta sau cronica si cei cu antecedente personale
sau heredocolaterale de hepatita severa, în special de etiologie medicamentoasa).
Porfirie hepatica.
Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
La pacientii cu risc, functia hepatica trebuie investigata înainte de initierea tratamentului si apoi monitorizata în timpul primelor 6 luni de tratament. Au fost raportate tulburari hepatice, care în unele cazuri au avut evolutie letala. În cele mai multe cazuri, astfel de tulburari hepatice au aparut în primele 6 luni de tratament. Pacientii cu cel mai mare risc sunt sugarii si copiii mici cu varsta sub 3 ani, cu boli convulsive severe, în special cei cu leziuni cerebrale, retard mintal si (sau) boli congenitale metabolice sau degenerative. Dupa varsta de 3 ani, frecventa de aparitie a tulburarilor hepatice este semnificativ redusa si scade progresiv cu varsta.
Se recomanda efectuarea testelor sanguine (hemograma, inclusiv numaratoarea trombocitelor, timpul de sangerare si alte teste de coagulare) înainte de initierea tratamentului sau înainte de interventii chirurgicale si, de asemenea, în cazul aparitiei de echimoze sau hemoragii spontane (vezi pct. 4.8 Reactii adverse).
La pacientii cu insuficienta renala poate fi necesara scaderea dozei, datorita cresterii concentratiei de acid valproic liber în plasma.
In timpul tratamentului cu Depakine Chrono 300 mg au fost observate cazuri izolate de tulburari ale sistemului imunitar, care trebuie luate în considerare în cazul tratamentului pacientilor cu lupus eritematos.
La pacientii tratati cu valproat de sodiu au fost raportate cazuri rare de pancreatita. Pancreatita severa, care poate fi letala, a fost raportata foarte rar. Copiii mici (0 - 2 ani) au risc crescut. Riscul scade cu înaintarea în varsta. Pacientii cu crize epileptice severe sau tulburari neurologice, tratati cu mai multe antiepileptice au risc crescut. Experienta arata ca asocierea insuficientei hepatice cu pancreatita creste riscul letal.
Pacientii cu dureri abdominale acute trebuie sa fie evaluati cu promptitudine. In caz de pancreatita, tratamentul cu valproat de sodiu trebuie intrerupt.
Daca se suspecteaza un deficit enzimatic in ciclul metabolic al ureei, trebuie masurata amoniemia înainte de initierea tratamentului, deoarece în timpul tratamentului cu valproat de sodiu exista risc de hiperamoniemie.
Pacientii trebuie atentionati asupra riscului de crestere în greutate la începutul tratamentului si trebuie adoptate strategii adecvate pentru minimalizarea acestuia. (vezi pct. 4.8 Reactii adverse).
Intreruperea brusca a tratamentului cu Depakine Chrono 300 mg poate implica risc de crestere a frecventei crizelor epileptice sau chiar status epilepticus.
Valproatul de sodiu trebuie prescris la femeile aflate în perioada fertila numai dupa efectuarea unui consult medical de specialitate.
In cateva studii in vitro s-a demonstrat ca valproatul de sodiu stimuleaza replicarea HIV. Relevanta clinica nu a fost stabilita.
Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Urmatoarele asocieri cu Depakine Chrono 300 mg pot necesita ajustarea dozei: Acid acetilsalicilic, eritromicina, cimetidina, etosuximida, felbamat, fenobarbital, fenitoina, fluoxetina, carbamazepina, carbapenemi (cum sunt ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem), lamotrigina, lorazepam, nimodipina si primidona.
Acid acetilsalicilic: In 3 cazuri la copii s-a constatat ca acidul acetilsalicilic (12 - 20 mg/kg la fiecare 4 ore) poate creste concentratia de valproat de sodiu liber în plasma, activ farmacologic.
Cimetidina: Cimetidina creste concentratia plasmatica de valproat de sodiu prin inhibarea metabolizarii acestuia. Aceasta s-a demonstrat pentru doze unice. Asocierea trebuie evitata daca nu poate fi monitorizata concentratia plasmatica a valproatului de sodiu.
Eritromicina: Un raport de caz sugereaza ca eritromicina poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice de valproat de sodiu, posibil prin inhibarea metabolizarii acestuia.
Etosuximida: Valproatul de sodiu creste concentratia plasmatica a etosuximidei, cu cresterea riscului consecutiv de evenimente adverse. În timpul tratamentului asociat se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice de etosuximida.
Felbamat: In cazul tratamentului asociat, concentratia plasmatica a valproatului de sodiu creste cu 30 -55%.
Fenobarbital: valproatul de sodiu inhiba metabolizarea fenobarbitalului (care este un metabolit al primidonei), determinand cresterea lenta a concentratiilor plasmatice daca doza nu se reduce. Interactiunea poate fi combatuta prin determinari repetate ale concentratiei plasmatice a fenobarbitalului.
Fenitoina: valproatul de sodiu deplaseaza fenitoina de pe situs-urile de legare de pe albumina plasmatica. Astfel, scade concentratia plasmatica totala a fenitoinei, dar concentratia de fenitoina libera nu se modifica decat daca, în acelasi timp, valproatul de sodiu inhiba metabolizarea fenitoinei. Cand se determina fenitoina, se masoara concentratia plasmatica totala. Prin urmare, aceasta interactiune este importanta atunci cand se determina concentratia plasmatica de fenitoina. Este util accesul la determinarile concentratiei plasmatice de fenitoina libera. În general, nu este necesar ca dozele de fenitoina sa se modifice atunci cand este introdus valproatul de sodiu.
Fluoxetina: Fluoxetina poate inhiba metabolizarea valproatului de sodiu si poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale acestuia.
Carbamazepina: Atunci cand se întrerupe administrarea carbamazepinei dupa asocierea cu valproatul de sodiu, concentratia plasmatica a valproatului de sodiu poate creste, odata cu întreruperea inducerii metabolizarii sale. Pe de alta parte, acidul valproic inhiba enzima epoxid hidrolaza, care metabolizeaza epoxid carbamazepina, un metabolit activ al carbamazepinei. Aceasta duce la cresterea concentratiilor plasmatice de epoxid carbamazepina.
Carbapenemi (cum sunt ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): În timpul tratamentului concomitent cu carbapenemi s-a observat scaderea concentratiilor plasmatice de acid valproic, asociata uneori cu convulsii. Daca este necesara administrarea acestor antibiotice, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice de acid valproic.
Lamotrigina: Valproatul de sodiu creste cu 30% timpul de înjumatatire plasmatica al lamotriginei, probabil prin inhibarea conjugarii cu acid glucuronic. Prin urmare, dozele de lamotrigina trebuie scazute la pacientii tratati cu valproat de sodiu (vezi "Doze").
Lorazepam: La pacientii tratati cu valproat de sodiu, metabolizarea lorazepamului prin glucuronoconjugare este cu 40% mai mica în comparatie cu grupul martor. La acesti pacienti se justifica doze mai mici de lorazepam.
Meflochina: Cateva raportari de caz sugereaza ca meflochina poate determina crize epileptice si convulsii în cazul tratamentului asociat cu valproat de sodiu. Prin urmare, este posibil sa nu fie adecvata administrarea meflochinei la pacientii cu epilepsie.
Nimodipina: La pacientii tratati cu acid valproic, concentratia plasmatica de acid valproic este cu 50% mai mare comparativ cu grupul martor, netratat simultan cu nimodipina, probabil datorita inhibarii metabolizarii acidului valproic.
Primidona: Valproatul de sodiu poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ al primidonei (fenobarbitalul), vezi mai sus.
Zidovudina: Acidul valproic inhiba in vitro glucuronoconjugarea zidovudinei. Într-un caz, concentratia plasmatica a zidovudinei a crescut de 3 ori dupa introducerea acidului valproic.
Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care contin acid pivalic, cum sunt pivampicilina si pivmecilinamul.
Depakine Chrono 300 mg poate potenta efectul medicamentelor care influenteaza coagularea, de exemplu warfarina si salicilatii. Depakine Chrono 300 mg poate, de asemenea, sa potenteze efectul sedativ si hipnotic al medicamentelor antidepresive.
Depakine Chrono 300 mg poate potenta efectul sedativ al alcoolului etilic.
Sarcina si alaptarea
Datele epidemiologice par sa indice ca tratamentul epilepsiei cu valproat de sodiu în primul trimestru de sarcina duce la un risc mai mare de malformatii decat cu anumite alte antiepileptice. În plus, tratamentul asociat pare sa creasca si mai mult riscul de malformatii, comparativ cu monoterapia. Valproatul de sodiu trebuie prescris femeilor aflate în perioada fertila numai la recomandarea medicului specialist. Trebuie evaluate beneficiile tratamentului matern în comparatie cu riscurile pentru fat.
Tulburarea bipolara: Daca se planifica o sarcina la o pacienta tratata cu valproat de sodiu pentru tulburare bipolara, trebuie luata în considerare întreruperea tratamentului.
Riscul asociat tratamentului antiepileptic în timpul sarcinii:
La descendentii mamelor în tratament cu antiepileptice în timpul sarcinii, riscul malformatiilor este de
2 - 3 ori mai mare decat riscul raportat pentru populatia generala.
În anumite studii a fost raportata întarzierea dezvoltarii la un numar crescut de copii ai mamelor tratate
cu antiepileptice în timpul sarcinii. Este dificil de diferentiat care malformatii se datoreaza
tratamentului antiepileptic si care altor factori legati de boala.
Un risc semnificativ atat pentru mama, cat si pentru fat, îl constituie diminuarea controlului crizelor epileptice sau pierderea acestuia. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci cand antiepilepticele sunt prescrise în timpul sarcinii.
Riscul asociat tratamentului cu valproat de sodiu
La descendentii mamelor cu epilepsie tratate cu valproat de sodiu a fost observata o frecventa crescuta a malformatiilor incluzand defecte de tub neural, defecte craniofaciale, malformatii ale membrelor si multiple anomalii implicand diferite sisteme. Riscul de malformatii pare sa creasca si mai mult în cazul tratamentului asociat.
Exista date care au sugerat o asociere între expunerea in utero la valproat de sodiu si riscul intarzierii cresterii (asociat frecvent cu anomalii craniofaciale), în special al coeficientului de inteligenta (IQ) verbal.
In cazul in care se considera necesar tratamentul cu valproat de sodiu, se recomanda monoterapia in dozele zilnice minime eficace. Este de preferat administrarea divizata in mai multe prize in timpul unei zile si utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungita. Daca se planifica o sarcina, poate fi utila suplimentarea cu acid folic, care trebuie aplicata inainte de sarcina si in primul trimestru. Cu toate acestea, trebuie instituita monitorizare prenatala de specialitate pentru a depista posibila aparitie a defectelor de tub neural sau a altor malformatii.
Riscul pentru nou-nascut
La nou-nascutii ai caror mame au utilizat valproat de sodiu in timpul sarcinii au fost raportate cazuri izolate de sindrom hemoragic. Acest sindrom hemoragic este asociat cu hipofibrinogenemie sau afibrinogenemie si poate fi letal. Sindromul hemoragic este diferit de cel care poate fi determinat de fenobarbital sau de alti inductori enzimatici, care scad cantitatea de factori ai coagularii dependenti de vitamina K.
Prin urmare, la nou-nascuti trebuie investigata hemostaza (numarul trombocitelor, fibrinogenemia, INR, APTT), în special cand exista simptome de sangerare.
Alaptarea
Valproatul de sodiu se excreta în laptele matern. Acest fapt este probabil irelevant în cazul dozelor terapeutice.
Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Capacitatea de reactie poate fi afectata în timpul tratamentului cu Depakine Chrono 300 mg. Aceasta trebuie luata în considerare în situatii care necesita vigilenta deosebita, de exemplu conducerea vehiculelor.