Indicatii: In chimioterapia de prima linie a cancerului ovarian, Egilitax este indicat in asociere cu cisplatina,
2. COMPOZITIE CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine paclitaxel 6 mg. Un flacon a 5 ml contine paclitaxel 30 mg Un flacon a 16,7 ml contine paclitaxel 100 mg Un flacon a 25 ml contine paclitaxel 150 mg Un flacon a 50 ml contine paclitaxel 300 mg
Excipienti:
Etanol anhidru: 396 mg/ml
Ulei de ricin 35 polietoxilat purificat 527 mg/ml
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrat pentru solutie perfuzabila Solutie limpede, vascoasa, incolora pana la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Carcinom ovarian
In chimioterapia de prima linie a cancerului ovarian, Egilitax este indicat in asociere cu cisplatina, pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian avansat sau afectiune reziduala (>1 cm) dupa laparotomia initiala.
In chimioterapia de linia a doua a cancerului ovarian, Egilitax este indicat pentru tratamentul carcinomului ovarian cu metastaze, dupa esecul terapiei standard cu compusi de platina.
Carcinom de sdn
Ca terapie adjuvanta, Egilitax este indicat pentru tratamentul pacientilor cu carcinom de san cu afectare ganglionara, dupa terapia cu antraciclina si ciclofosfamida (AC). Tratamentul adjuvant cu Egilitax trebuie privit ca o alternativa la terapia extinsa cu AC.
Egilitax este indicat pentru tratamentul initial al cancerului de san avansat local sau cu metastaze, fie in asociere cu antraciclina la pacientii pentru care terapia cu antracicline este adecvata fie in asociere cu trastuzumab la pacientii care prezinta o exprimare in exces a receptorului 2 pentru factorul de crestere epidermal (HER-2) de grad 3+, determinat prin imunohistochimie si pentru care tratamentul cu antraciclina nu este adecvat (vezi pct. 4.4 si 5.1).
In monoterapie, Egilitax este indicat pentru tratamentul carcinomului de san metastatic la pacientii care nu au raspuns la terapia standard cu antracicline sau nu pot fi tratati cu antracicline.
Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decdt cu celule mici
Egilitax, in asociere cu cisplatina, este indicat pentru tratamentul carcinomului bronho-pulmonar avansat altul decat cu celule mici (NSCLC), la pacientii care nu pot fi supusj interventiilor chirurgicale curative si/sau radioterapiei.
Sarcom Kaposi la pacienti cu SIDA
Egilitax este indicat pentru tratamentul pacientilor cu forma avansata de sarcom Kaposi (SK) la pacientii cu SIDA, care nu au raspuns la tratamentul cu antracicline inglobate in lipozomi. Datele disponibile privind eficacitatea tratamentului in cadrul acestei indicatii sunt limitate, rezumatul studiilor relevante fiind prezentat la pct. 5.1.
4.2 Doze si mod de administrare
Inainte de tratamentul cu Egilitax tuturor pacientilor trebuie sa li se administreze pre-medicatie cu corticosteroizi, antihistaminice si antagonist de H2, dupa cum urmeaza:
Egilitax trebuie administrat intravenos printr-un filtru inclus in linia de perfuzie, prevazut cu o membrana microporoasa < 0,22 um (vezi pct. 6.6).
Chimioterapie de prima linie a carcinomului ovarian
Desj se evalueaza si alte scheme de administrare, se recomanda o asociere de paclitaxel si cisplatina. In functie de durata perfuziei, sunt recomandate doua doze diferite de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m2 administrat intravenos in decurs de 3 ore, urmat de cisplatina in doza de 75 mg/m2 la fiecare trei saptamani sau paclitaxel 135 mg/m2 intr-o perfuzie cu durata de 24 ore, urmat de cisplatina 75 mg/m2, la fiecare 3 saptamani (vezi pct. 5.1)
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului ovarian
Doza recomandata de paclitaxel este 175 mg/m2 administrata pe o perioada de 3 ore, la fiecare 3 saptamani.
Chimioterapie adjuvanta in carcinomul de sdn
Doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrata pe o perioada de 3 ore, la interval de 3 saptamani, pentru 4 cicluri de tratament, aplicata dupa terapia cu AC.
Chimioterapie de prima linie a carcinomului de sdn
Cand este utilizat in asociere cu doxorubicina (50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la 24 de ore dupa doxorubicina. Doza recomandata de paclitaxel este de 220 mg/m2 administrata intravenos in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Cand este utilizat in asociere cu trastuzumab, doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrata intravenos in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani (vezi pct. 5.1). Perfuzia de paclitaxel poate fi initiata in ziua urmatoare dupa administrarea primei doze de trastuzumab sau imediat dupa doza de trastuzumab, daca doza anterioara de trastuzumab a fost bine tolerata de pacient (pentru detalii privind administrarea trastuzumabului, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului de sdn
Doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrata in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani.
Tratamentul formei avansate de NSCLC
Doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrata in decurs de 3 ore, urmata de cisplatina
80 mg/m2, la fiecare 3 saptamani.
Tratamentul SK la pacientii cu SIDA
Doza recomandata de paclitaxel este de 100 mg/m2 administrata intravenos, in decurs de 3 ore, o data la 2 saptamani.
Dozele urmatoare de paclitaxel trebuie administrate in functie de toleranta individuala a pacientului.
Paclitaxel nu trebuie readministrat decat daca numarul neutrofilelor este >1,5 x 109/l (> 1 x 109/l pentru pacientii SK) si numarul trombocitelor este > 100 x 109/l (> 75 x 109/l pentru pacientii SK). Pacientilor care prezinta neutropenie severa (neutrofilele < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile) sau neuropatie periferica severa trebuie sa li se administreze o doza mai mica cu 20% in cazul urmatoarelor cicluri de tratament (25% pentru pacientii SK) (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu exista date adecvate pe baza carora sa se recomande modificari ale dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2). Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu trebuie tratati cu paclitaxel.
Mod de administrare: Concentratul pentru solutie perfuzabila trebuie diluat inainte de utilizare (vezi pct. 6.6), si trebuie administrat exclusiv pe cale intravenoasa.
4.3 Contraindicatii
Egilitax este contraindicat pentru pacientii cu hipersensibilitate severa la paclitaxel sau la oricare dintre excipienti, in special la uleiul de ricin polietoxilat (vezi pct. 4.4).
Produsul Egilitax este contraindicat in cursul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.6) si nu trebuie utilizat la pacientii cu neutrofile cu valoarea initiala a neutrofilelor 1 x 109/l pentru pacientii cu SK) si al trombocitelor nu revine la o valoare >100 x 109/l (>75 x 109/l pentru pacientii SK). In cadrul studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacientilor s-a administrat factor de stimulare al coloniilor de granulocyte (G-CSF).
In cazul administrarii paclitaxelului in monoterapie au fost raportate rar anomalii severe de conducere la nivelul cordului. Daca pacientii prezinta anomalii severe de conducere la nivelul cordului in timpul administrarii paclitaxelului, trebuie administrata o terapie adecvata si functia cardiaca trebuie monitorizata continuu in timpul tratamentului ulterior cu Egilitax. Hipotensiunea arteriala, hipertensiunea arteriala si bradicardia au fost observate in timpul administrarii de paclitaxel; pacientii sunt de obicei asimptomatici si in general nu necesita tratament. Se recomanda monitorizarea frecventa a semnelor vitale, in special in decursul primei ore de perfuzie cu Egilitax. Evenimente cardiovasculare severe au fost observate mai frecvent la pacientii cu NSCLC comparativ cu cei cu carcinom ovarian sau de san. Un singur caz de insuficienta cardiaca determinata de paclitaxel a fost observat in cadrul studiului clinic SIDA-SK.
Cand paclitaxel este utilizat in asociere cu doxorubicina sau trastuzumab pentru tratamentul initial al cancerului metastatic de san, trebuie acordata atentie monitorizarii functiei cardiace.
La initierea tratamentului cu paclitaxel in astfel de asocieri, trebuie sa li se efectueze pacientilor o evaluare initiala a functiilor cardiace, incluzand anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma si/sau scanarea MUGA. Functia cardiaca trebuie monitorizata in continuare pe timpul tratamentului (de exemplu o data la trei luni). Monitorizare ar putea ajuta la identificarea pacientilor la care apar disfunctii cardiace si medicii trebuie sa evalueze cu atentie dozele cumulative (mg/m2) a antraciclinei administrate cand se decide frecventa evaluarii functiei ventriculare. Cand testele indica deteriorarea functiei cardiace, chiar si asimptomatica, medicii trebuie sa evalueze cu atentie beneficiile clinice ale continuarii terapiei fata de potentiala afectare cardiaca, incluzand posibila afectare ireversibila. Daca se decide continuarea tratamentului, monitorizarea functiei cardiace trebuie realizata mai frecvent (de exemplu o data la 1-2 cicluri). Pentru mai multe detalii vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab sau doxorubicina.
Desj aparitia neuropatiei periferice este frecventa, dezvoltarea unor simptome severe este rara. In cazurile severe se recomanda o reducere a dozei de Egilitax cu 20% (25% pentru pacientii cu SK). La pacientii cu NSCLC si la cei tratati cu paclitaxel ca terapie de prima linie pentru cancer ovarian, administrarea de paclitaxel sub forma de perfuzie cu durata de trei ore in asociere cu cisplatina, a dus la o incidenta mai mare a neurotoxicitatii severe decat in cazul administrarii paclitaxelului ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmata de cisplatina.
Pacientii cu insuficienta hepatica pot prezenta un risc crescut de toxicitate, in special de mielosupresie gradul III-IV. Nu sunt disponibile date care sa sustina ca toxicitatea paclitaxelului este crescuta cand medicamentul este administrat prin perfuzie cu durata de trei ore la pacienti cu functia hepatica moderat afectata. Cand paclitaxel este administrat in perfuzii cu durata mai lunga poate fi remarcata o crestere a mielosupresiei la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea unei mielosupresii marcate (vezi pct. 4.2). Nu exista date adecvate privind modificarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 5.2).
Nu sunt disponibile date privind pacientii cu colestaza initiala severa. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu trebuie tratati cu paclitaxel.
Avand in vedere ca Egilitax contine etanol (396 mg/ml), trebuie luata in considerare aparitia unor efecte asupra SNC si a altor efecte.
Egilitax contine ulei de ricin polietoxilat, care poate provoca reactii alergice severe.
Este necesara prudenta pentru a evita administrarea de paclitaxel intraarterial, avand in vedere ca studiile de toleranta locala efectuate la animale au evidentiat reactii tisulare severe dupa administrarea intraarteriala.
Colita pseudomembranoasa a fost raportata foarte rar, incluzand cazuri de pacienti care nu au fost tratati concomitent cu antibiotice. Aceasta reactie trebuie considerata in cadrul diagnosticului diferential al cazurilor severe sau persistente de diaree, aparute in timpul sau la scurt timp dupa tratamentul cu paclitaxel.
Paclitaxel in asociere cu radioterapia plamanilor, indiferent de ordinea lor cronologica, pot contribui la aparitia pneumonitei interstitiale.
Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic si mutagen in cadrul mai multor sisteme experimentale. Prin urmare, femeile si barbatii aflati in perioada fertila si/sau partenerii acestora, ar trebui sa utilizeze masuri contraceptive adecvate cel putin 6 luni dupa tratamentul cu paclitaxel. La pacientii cu SK, mucozita severa este rara. Daca apar reactii severe, doza de paclitaxel trebuie redusa cu 25%.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de tratamentul anterior cu cimetidina.
Schema recomandata de administrare a Egilitax ca terapie de prima linie in carcinomul ovarian este ca Egilitax sa fie administrat inaintea cisplatinei. Cand paclitaxel este administrat inainte de cisplatina, profilul de siguranta al paclitaxel este concordant celui raportat in cazul utilizarii in monoterapie. Cand paclitaxel a fost administrat dupa cisplatina, pacientii au prezentat forme marcate de mielosupresie si o scadere cu aproximativ 20% a clearance-ului paclitaxelului. Pacientii tratati cu paclitaxel si cisplatina au un risc crescut de a dezvolta insuficienta renala, comparativ cu cei tratati cu cisplatina in monoterapie in cazul cancerelor genitale.
Deoarece eliminarea doxorubicinei si a metabolitilor sai activi poate fi redusa de paclitaxel la administrarea concomitenta, se recomanda administrarea paclitaxelului la 24 ore dupa doxorubicina in cadrul tratamentului cancerului mamar metastatic (vezi pct. 5.2).
Metabolizarea paclitaxelului este catalizata, in parte, de izoenzimele CYP2C8 si 3A4 ale citocromului P450 (vezi pct. 5.2). Studiile clinice au demonstrat ca metabolizarea paclitaxel mediata prin enzima CYP2C8 la 6a-hidroxipaclitaxel este calea metabolica principala la om. Administrarea concomitenta de ketoconazol, un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4, nu inhiba eliminarea paclitaxelului la pacienti; prin urmare, ambele medicamente pot fi administrate impreuna, fara a fi nevoie de ajustarea dozei. Alte date privind potentiale interactiuni intre paclitaxel si alte substante substrat/inhibitori CYP3A4 sunt limitate. Prin urmare, sunt necesare precautii in cazul administrarii de paclitaxel concomitent cu alte medicamente cunoscute ca inhibitoare (de exemplu eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) sau inductoare (de exemplu rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) fie ale CYP2C8, fie ale CYP3A4.
Studii la pacientii cu SK, care luau concomitent mai multe medicamente, au sugerat ca clearance-ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic in prezenta nelfinavirului si ritonavirului, dar nu si a indinavirului. Sunt disponibile insuficiente informatii privind interactiunea cu alti inhibitori de proteaze. Prin urmare, paclitaxel trebuie administrat cu atentie la pacientii carora li se administreaza inhibitori de proteaze ca terapie concomitenta.
4.6 Sarcina si alaptarea
Utilizarea in timpul sarcinii
S-a evidentiat faptul ca paclitaxelul este embriotoxic si fetotoxic la iepuri si reduce fertilitatea la sobolani. Nu exista informatii privind utilizarea paclitaxel la femeile gravide. Similar altor medicamente citotoxice, Egilitax poate afecta fatul, si prin urmare este contraindicat in timpul sarcinii.
Femeile trebuie sfatuite sa evite sarcina in cursul terapiei cu Egilitax si sa informeze imediat medicul daca raman gravide.
Utilizarea in cursul alaptarii
Nu se stie daca paclitaxelul se excreta in laptele uman. Egilitax este contraindicat in cursul alaptarii. Alaptarea trebuie intrerupta in cursul terapiei cu acest medicament.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Paclitaxel nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, trebuie notat ca aceasta forma farmaceutica contine alcool etilic (vezi pct. 4.4 si 6.1).
4.8 Reactii adverse
Daca nu sunt alte observatii, urmatoarele mentiuni se refera la baza de date privind siguranta globala la 812 pacienti cu tumori solide tratati cu paclitaxel in monoterapie., in cadrul unor studii clinice. Avand in vedere ca pacientii cu SK constituie o populatie foarte specifica, la sfarsitul acestei sectiuni este prezentat un capitol special privind rezultatele studiului la 107 astfel de pacienti.
Frecventa si severitatea reactiilor adverse, cu exceptia situatiilor in care s-a mentionat altfel, sunt in general similare la pacientii tratati cu paclitaxel pentru carcinomul ovarian, carcinomul de san sau NSCLC. Niciuna dintre reactiile toxice observate nu a fost clar influentata de varsta.
Reactia adversa cea mai frecventa si semnificativa a fost supresia maduviei hematopoietice.. Neutropenia severa (< 0,5 x 109/l) a aparut la 28% dintre pacienti, dar nu a fost asociata cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienti au avut neutropenie severa timp de > 7 zile. Trombocitopenia a fost raportata la 11% dintre pacienti. Trei procente dintre pacienti au prezentat un numar de trombocite < 50 x 109/l cel putin o data in timpul studiului.
