Comprimatele de Hivid (zalcitabina, ddC) administrate in asociatie cu capsule de ZDV (zidovudina, Retrovir ) se recomanda in tratamentul pacientilor infectati cu virusul HIV, al celor care au SIDA sau ARC avansat si al caror numar de celule CD4 este mai mic sau egal cu 200/mm3. Aceasta indicatie se bazeaza pe constatarea cresterii numarului de celule CD4, care era mai pronuntata la pacientii tratati cu asociatia Hivid si ZDV decat cea observata in urma examenelor clinice efectuate pe o grupa de pacienti carora li s-a administrat ZDV sau Hivid ca monoterapie. Monoterapie pentru pacientii cu intoleranta la ZDV sau la care acest produs nu are efect in tratamentul maladiei SIDA sau ARC. Este indicata administrarea de Hivid comprimate (zalcitabina, ddC) in monoterapie, ca alternativa la tratamentul cu zidovudina al pacientilor adulti infectati cu virusul HIV, care sunt bolnavi de SIDA sau ARC. Recent, in cursul unui studiu clinic controlat, efectuat pe pacienti care au beneficiat anterior de un tratament cu zidovudina pe o perioada de sub trei luni, s-a constatat ca Hivid este mai putin activ decat zidovudina. Aceasta diferenta se observa mai ales la pacientii cu SIDA sau la cei care au un numar de celule CD4 mai mic de 100/mm3. Prin urmare, monoterapia cu Hivid a stadiilor avansate ale maladiei va fi aplicata pacientilor carora, in opinia medicului curant, nu li se poate administra zidovudina.
Prezentare farmaceutica: Flacoane de sticla cu 100 de comprimate film. (bej) a 0,375 mg si (gri) a 0,75 mg; blistere de aluminiu cu 100 de comprimate film. (bej) a 0,375 mg si (gri) a 0,75 mg, continand substanta activa: zalcitabina.
Actiune terapeutica: Zalcitabina, un analog al nucleozidului natural 2-deoxicitidina, in care gruparea 3-hidroxil este inlocuita de hidrogen, este un agent antiviral. Zalcitabina inhiba reproducerea virusului HIV in vitro prin blocarea sintezei ADN-ului viral. Zalcitabina este un substrat al dezoxicitidin-kinazei celulare umane si este fosforilata in celule la 5-trifosfat. Trifosfatul de zalcitabina este substratul transcriptazei inverse a virusului HIV, este incorporat in ADN-ul viral in formare, si produce stoparea prematura a sintezei ADN-ului. Din studiile in vitro reiese faptul ca timpul de injumatatire a trifosfatului de zalcitabina din celule poate fi cu mult mai mare decat timpul de injumatatire prin eliminare din plasma a zalcitabinei.
Farmacocinetica: Absorbtie: Adulti: Farmacocinetica zalcitabinei a fost evaluata in cadrul studiilor efectuate pe pacienti infectati cu virusul HIV. Dupa administrarea pe cale orala a medicamentului, zalcitabina este absorbita rapid si complet la nivelul tractului gastrointestinal. Biodisponibilitatea medie absoluta este de 86%, in comparatie cu cea constatata dupa administrarea prin perfuzarea intravenoasa a medicamentului. Administrarea medicamentului impreuna cu alimente reduce rata absorbtiei. Acest lucru duce la o scadere cu 35% a concentratiilor plasmatice maxime si la o dublare a timpului necesar atingerii concentratiilor plasmatice maxime, de la o medie de 0,8 ore, in conditii a jeun (Cmax = 25,2 ng/ml, AUC = 72 ng x h/ml), pana la 1,6 ore (Cmax = 15,5 mg/ml, AUC = 62 ng x h/ml), atunci cand medicamentul se ia impreuna cu alimente. Rata absorbtiei in acest caz scade cu aproximativ 14%. Din studiile efectuate, reiese faptul ca farmacocinetica zalcitabinei nu se modifica atunci cand medicamentul se administreaza in trei prize zilnice, iar acumularea medicamentului in plasma, in cursul acestui tratament, este neglijabila. Distributie: Medicamentul se leaga intr-o proportie de mai putin de 4% de proteinele plasmatice, ceea ce indica faptul ca este putin probabila existenta interactiunii medicamentului care sa fie datorata deplasarii moleculelor de la nivelul situsurilor de legare a acestora. Volumul mediu de distributie al starii de echilibru este de 37,3 l, iar clearance-ul total este de 285 ml/min. Probele de lichid cefalorahidian prelevate de la pacienti au indicat existenta unor concentratii cuantificabile de zalcitabina. Raportul dintre lichidul cerebrospinal si concentratia plasmatica se situeaza in limitele a 9-37% (media fiind de 20%), ceea ce demonstreaza penetrarea medicamentului prin bariera hematoencefalica. Metabolism: Zalcitabina nu este metabolizata intr-un procent semnificativ, la nivelul ficatului. Eliminare: Excretia renala a medicamentului nemodificat reprezinta calea pricipala de eliminare, 70% din doza eliminandu-se astfel in 24 de ore de la administrare. Timpul mediu de injumatatire prin eliminare este de 2 ore, si se situeaza intre 1 ora si 3 ore, in functie de pacient. Farmacocinetica in situatii speciale: Nu exista suficiente date pentru a se putea recomanda stabilirea unei doze de Hivid, in cazul pacientilor cu functie renala sau hepatica afectata.
Mod de administrare: Monoterapie: Pentru pacientii infectati cu virusul HIV, care au SIDA sau ARC, doza orala de Hivid recomandata este de 0,75 mg, la 8 ore (o doza zilnica de 2,25 mg). Intrucat absobtia zalcitabinei este oarecum mai redusa atunci cand se administeaza impreuna cu alimente, se recomanda ca Hivid sa nu se administreze in timpul mesei.
Contraindicatii: Administrarea comprimatelor de Hivid este contraindicata pacientilor cu hipersensibilitate cunoscuta la una dintre componentele produsului.
Precautii: Informatii pentru pacienti. Pacientii trebuie sa fie informati asupra faptului ca efectele tratamentului pe termen lung cu Hivid, administrat ca monoterapie sau in asociatie cu alti agenti anti-retrovirali, nu sunt cunoscute inca. Intrucat este adesea dificil sa se stabileasca daca simptomele sunt rezultatul efectului medicamentului, sau o manifestare caracteristica bolii, pacientii vor trebui sa anunte orice modificare a starii lor medicului sau asistentului social. Pacientii vor fi informati asupra faptului ca tratamentul cu Hivid sau cu oricare alt medicament antiretroviral nu exclude necesitatea de a respecta in continuare practicile menite sa impiedice transmiterea virusului HIV. Pacientilor li se va aduce la cunostinta faptul ca efectele secundare cele mai grave si mai importante ale medicamentului Hivid sunt neuropatia periferica si pancreatita si li se vor prezenta primele simptome de manifestare ale acestor doua afectiuni. Aparitia oricarui simptom al uneia dintre aceste afectiuni va fi imediat anuntat medicului curant.
Sarcina si alaptare: Efecte teratogene: S-a demonstrat ca Hivid are efecte teratogene asupra soarecilor C57Bl/6N, la doze de 31.250 si de 60.500 de ori mai mari decat doza clinica maxima recomandata. La sobolani, zalcitabina a avut efecte teratogene la doze de 62.600 mai mari decat doza clinica maxima recomandata, dar nu si la o doza de 12.000 ori mai mare decat doza clinica. Nu exista inca studii adecvate si suficient verificate la femei insarcinate. Efecte neteratogene. S-a constatat un efect abortiv legat de doza la femelele gestante C57Bl/6N, tratate cu zalcitabina, la doze de 62.500 ori mai mari decat doza clinica recomandata. Greutatea corporala a fatului la nastere este semnificativ mai mica, la doze de 31.250 si de 62.500 ori mai mari decat doza clinica maxima recomandata. Utilizarea in cursul sarcinii: Nu s-a stabilit inocuitatea utilizarii medicamentului la femeile insarcinate, in cadrul unor studii adecvate si relevante. Femeilor aflate in perioada fertila nu li se va administra Hivid decat daca vor folosi metode anticonceptionale eficiente in cursul tratamentului. Hivid va fi administrat in cursul sarcinii numai daca avantajele preconizate justifica riscul potential pentru fat. Alaptare: Nu se cunoaste daca zalcitabina este excretata in laptele matern. Intrucat multe medicamente sunt excretate in laptele matern si datorita riscului de aparitie a reactiilor adverse la zalicitabina la sugari, se va alege intre intreruperea alaptatului si intreruperea tratamentului, luand in considerare importanta medicamentului pentru mama.
Reactii adverse: Urmatoarele date referitoare la reactiile adverse se bazeaza pe administrarea orala a Hivid ca monoterapie sau in asociatie cu zidovudina, in tratamentul pacientilor cu SIDA si cu ARC avansat, in dozele recomandate. Majoritatea reactiilor au avut o intensitate slaba pana la moderata. Multi dintre adultii infectati cu virusul HIV care au fost testati in cadrul acestor studii clinice au manifestat initial semne si simptome caracteristice maladiei, pe care le-au resimtit ca reactii adverse in cursul studiului. Este prin urmare dificil sa se faca o diferentiere intre acele semne si simptome care reprezinta o manifestare a bolii de baza sau a unor afectiuni intercurente si reactiile adverse ce pot fi asociate cu administrarea de Hivid.
Reactiile adverse care pot fi asociate cu administrarea de Hivid si care s-au manifestat la mai putin de 1% dintre pacientii carora li s-au administrat 0,75 mg de Hivid la 8 ore, in cadrul programului umanitar cu acces largit, sunt prezentate mai jos:
Organismul ca intreg: pierdere in greutate, dureri toracice, bufeuri, indispozitie, simptome de tip gripal, extremitatile inferioare reci. Sistemul cardiovascular: hipertensiune. Tractul gastrointestinal: diaree, voma, dispepsie, flatulenta, anorexie, pancreatita, nivel crescut de amilaza, dureri esofagiene. Sistemul osteomuscular: mialgie. Sistemul nervos: ameteala, afectari senzoriale, stupoare, agitatie, crampe in muschii picioarelor. Afectari psihice: agitatie, insomnie, plans nemotivat. Sistemul respirator: tuse, dispnee. Piele: alopecie, exantem maculopapular. Senzorial: tulburari de vedere. Tractul urinar: insuficienta renala. Administrarea medicamentului ca terapie asociata: Nu s-au constatat efecte secundare neasteptate in cursul studiului efectelor administrarii asociate (a se consulta Tabelele 1 si 2). Manifestarea reactiilor adverse clinice pentru fiecare asociere de doze de Hivid si zidovudina nu difera semnificativ. Nu s-a constatat o crestere a toxicitatii cunoscute atunci cand Hivid si zidovudina au fost administrate concomitent, fata de cea constata in cazul administrarii fiecaruia dintre medicamente, ca monoterapie.
Interactiuni: Farmacocinetica medicamentului Hivid administrat in combinatie cu zidovudina a fost studiata pe un grup mic de pacienti. Din datele obtinute, reise ca absorbtia, metabolismul si eliminarea medicamentului Hivid sunt nemodificate atunci cand acesta se administreaza impreuna cu zidovudina. Nu s-au efectuat cercetari sistematice ale efectelor altor medicamente, in afara de zidovudina, administrate concomitent cu Hivid. Se va evita administrarea concomitenta a medicamentului Hivid si a altor medicamente care pot produce neuropatie periferica. Practic, se recomanda sa nu se administreze cloramfenicol, iodochinol, etionamida, aur, ribavirina, vincristina, cisplatina, glutetimida, hidralazina si nitrofurantoina impreuna cu Hivid. In cazul in care este necesara administrarea de metronidazol, se recomanda ca tratamentul cu Hivid sa fie temporar intrerupt si sa se efectueze un examen atent pentru depistarea semnelor de neuropatie periferica, inainte de a relua tratamentul cu Hivid. Este evident ca administrarea concomitenta a anumitor medicamente impreuna cu Hivid poate fi necesara pentru prevenirea si tratarea unor infectii oportuniste asociate maladiei HIV. Pacientii care iau medicamente de tipul dapsona, fenitoina, isoniazida sau piridoxina vor fi supusi unor teste frecvente pentru depistarea timpurie a simptomelor de neuropatie periferica. Tratamentul cu Hivid va fi intrerupt temporar atunci cand este necesara administrarea unor medicamente care pot produce pancreatita. De exemplu, atunci cand se administreaza intravenos pentamidina pentru tratarea pneumoniei cu Pneumocystis carinii, tratamentul cu Hivid va fi intrerupt pe aceasta perioada, cat si timp de doua saptamani dupa aceea, pentru eliminarea completa din organism a pentamidinei. Medicamentele toxice pentru rinichi, ca de exemplu amfotericina, pot potenta efectele toxice asupra rinichilor sau actiona sinergic cu Hivid atunci cand sunt administrate concomitent, sau pot mari riscul aparitiei neuropatiei periferice sau a altor efecte toxice ale Hivid, prin afectarea clearance-ului renal. Prin urmare, pacientii care necesita administrarea unuia dintre aceste medicamente in asociatie cu Hivid vor fi supusi in mod frecvent unor teste clinice si de laborator, conform recomandarilor medicului curant, iar tratamentul cu Hivid va fi intrerupt imediat atunci cand se observa o afectare a functiei renale.
Supradozare: In cursul unui studiu pentru stabilirea dozei, in care Hivid (zalcitabina) a fost administrat in doze de 25 de ori mai mari decat doza recomandata in mod curent, un pacient a intrerupt tratamentul cu Hivid dupa o saptamana si jumatate, in urma aparitiei exantemului si a febrei. Nu se cunoaste un antidot pentru supradozarea Hivid. Absenta experientei referitoare la supradozarea acuta face imposibila definirea sechelelor si estimarea eficientei unui antidot, in prezent. Nu se cunoaste daca Hivid (zalcitabina) poate fi dializat pe cale peritoneala sau prin hemodializa. Valabilitate: Medicamentul trebuie utilizat pana la data de expirare (EXP), marcata pe ambalaj.
Producator: F. Hoffmann-La Roche
