Indicatii: Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali prezenti, in stadiu incipient, la femei in postmenopauza.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat filmat contine letrozol 2,5 mg. Excipienti:
Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 64 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare ocru, marcate cu ,,LT" pe o fata si cu ,,2" pe cealalta fata.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
• Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali prezenti, in stadiu incipient, la femei in postmenopauza.
• Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar hormono-dependent in stadiu incipient la femeile in postmenopauza la care s-a administrat anterior terapie adjuvanta standard cu tamoxifen timp de 5 ani.
• Tratamentul de prima intentie al cancerului mamar hormono-dependent in stadiu avansat la femei in postmenopauza.
• Tratamentul cancerului mamar in stadiu avansat la femeile aflate in postmenopauza naturala sau indusa artificial, dupa recadere sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Nu s-a demonstrat eficacitatea administrarii medicamentului la paciente cu cancer mamar fara receptori hormonali.
4.2 Doze si mod de administrare
Paciente adulte si varstnice:
Doza recomandata de Falvax este de 2,5 mg o data pe zi. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele varstnice.
In schema de tratament adjuvant, se recomanda ca tratamentul sa fie continuat timp de 5 ani sau pana la aparitia recaderii. In schema de tratament adjuvant, experienta clinica este disponibila pentru o durata a tratamentului de 2 ani (mediana duratei de tratament este de 25 luni).
In schema de tratament adjuvant extins, experienta clinica este disponibila pentru o durata a tratamentului de 4 ani (mediana duratei de tratament).
La pacientele cu boala in stadiu avansat sau metastazata, tratamentul cu Falvax trebuie continuat pana la aparitia dovezilor de progresie a bolii.
Copii si adolescenti: Nu este cazul.
Paciente cu insuficienta hepatica si/sau renala:
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala si clearance al creatininei peste 30 ml/min.
Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienta renala si clearance al creatininei sub 30 ml/min sau la pacientele cu insuficienta hepatica severa sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2 ).
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
Status endocrin de premenopauza, sarcina si alaptarea (vezi pct. 4.6 Sarcina si alaptarea si pct. 5.3 ,,Date preclinice de siguranta").
4.4 Atentionari speciale si precautii speciale pentru utilizare
La pacientele la care statusul de post menopauza nu este clar, este necesara dozarea LH, FSH si/sau estradiol inainte de instituirea tratamentului in vederea stabilirii clare a statusul de post menopauza. Insuficienta renala
Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un numar suficient de paciente cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. Raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atentie inainte de inceperea tratamentului.
Insuficienta hepatica
S-a studiat administrarea letrozolului doar la un numar limitat de paciente cu boala nemetastazica cu diferite grade de afectare a functiei hepatice: insuficienta usoara pana la moderata si severa. La voluntari de sex masculin cu insuficienta hepatica severa (ciroza hepatica si clasa C Child-Pugh) dar care nu aveau cancer valorile expunerii sistemice si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare au fost de 2-3 ori mai mari comparativ cu cele obtinute la voluntarii sanatosi. De aceea, Falvax trebuie administrat cu precautie si dupa evaluarea atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic la astfel de paciente (vezi pct. 5.2).
Efecte la nivel osos
Letrozolul este un medicament potent in ceea ce priveste efectul de scadere a concentratiei plasmatice de estrogeni. In schemele de tratament adjuvant si adjuvant extins, mediana duratei de urmarire de 30 luni si, respectiv, de 49 luni nu este suficienta pentru a se evalua complet riscul de aparitie a fracturilor asociat utilizarii pe termen lung a letrozolului. Densitatea minerala osoasa la femeile cu antecedente de osteoporoza si/sau fracturi sau care prezinta risc crescut de aparitie a osteoporozei trebuie evaluata prin osteodensitometrie inainte de inceperea tratamentului adjuvant si adjuvant extins si trebuie efectuata monitorizarea acestora pentru diagnosticarea precoce a osteoporozei in timpul si dupa
tratamentul cu letrozol. Trebuie inceput tratamentul sau profilaxia osteoporozei dupa cum este cazul precum si monitorizarea atenta (vezi pct. 4.8).
Atentionari datorate excipientilor
Acest medicament contine lactoza, de aceea, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Studiile clinice referitoare la interactiunea cu cimetidina si warfarina au indicat ca administrarea concomitenta a acestora cu letrozolul nu a determinat nici o interactiune medicamentoasa semnificativa clinic.
In plus, o analiza a bazei de date obtinute din studiile clinice nu a indicat nici o interactiune semnificativa clinic cu alte medicamente prescrise in mod curent.
Pana in prezent, nu exista experienta clinica referitoare la utilizarea letrozolului in asociere cu alte chimioterapice anticanceroase.
Letrozolul inhiba in vitro izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19 ale citocromului P450. De aceea, administrarea concomitenta a medicamentelor a caror eliminare este dependenta in principal de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic mic trebuie facuta cu precautie.
4.6 Sarcina si alaptarea
Femei in perioada de perimenopauza sau cu potential fertil
La femeile cu potential fertil (adica femei in perioada de perimenopauza sau intrate recent inpostmenopauza), medicul trebuie sa discute despre necesitatea unui test de sarcina inainte de initierea tratamentului cu letrozol si a metodelor adecvate de contraceptie pana cand statusul de post menopauza este stabilizat (vezi pct.4.4 si 5.3).
Sarcina
Este contraindicata administrarea letrozolului la femei in timpul sarcinii (vezi pct.4.3 si 5.3).
Alaptarea
Este contraindicata administrarea letrozolului la femei in perioada de alaptare (vezi pct.4.3).
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Deoarece s-a observat aparitia oboselii si ametelilor in cazul utilizarii letrozolului, iar somnolenta a fost raportata mai putin frecvent, se recomanda precautie in cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reactii adverse
Letrozolul a fost in general bine tolerat pe parcursul tuturor studiilor, ca tratament de prima si de a doua intentie al cancerului mamar in stadiu avansat si ca tratament adjuvant al cancerului mamar in stadiu incipient. Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol in cadrul schemelor de tratament pentru cancer metastatic, aproximativ 70-75% dintre pacientele tratate in cadrul schemei de tratament adjuvant (atat cele din cadrul bratului de tratament cu letrozol cat si cele din cadrul bratului de tratament cu tamoxifen) si aproximativ 40% dintre pacientele tratate in cadrul schemei de tratament adjuvant extins (atat cele din cadrul bratului de tratament cu letrozol cat si cele din cadrul bratului de tratament cu tamoxifen) au prezentat reactii adverse. In general, reactiile adverse observate sunt, in
principal, de intensitate usoara sau moderata. Majoritatea reactiilor adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile).
In studiile clinice, reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost bufeurile, artralgia, greata si oboseala. Multe reactii adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile, alopecia si sangerarea vaginala).
In cazul utilizarii schemei standard de tratament adjuvant cu tamoxifen, dupa o urmarire mediana de 28 de luni s-au raportat urmatoarele evenimente adverse, indiferent de relatia de cauzalitate a acestora, semnificativ mai frecvent in cazul administrarii letrozolului decat in cazul administrarii placebo - bufeuri (50,7% fata de 44,3%), artralgii/artrita (28,5 % fata de 23,2%) si mialgii (10,2% fata de 7%). Majoritatea acestor evenimente adverse s-a observat in timpul primului an de tratament. A existat o incidenta mai mare dar nesemnficativa a osteoporozei si a fracturilor osoase la pacientele tratate cu letrozol decat la pacientele la care s-a administrat placebo (7,5% fata de 6,3% si, respectiv, 6,7% fata de 5,9%).
Intr-o analiza actualizata a schemei de tratament adjuvant extins cu o durata mediana de 47 de luni pentru letrozol si 28 de luni pentru placebo, urmatoarele evenimente adverse, indiferent de relatia de cauzalitate a acestora, au fost raportate mai des la letrozol decat la placebo: bufeuri (60,3% fata de 52,6 %), artralgii/artrita (37,9 % fata de 26,8%) si mialgii (15,8% fata de 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse a fost observata in primul an de tratament. La pacientii din grupul cu placebo, care au fost trecuti la tratamentul cu letrozol, s-a observat acelasi tipar al evenimentelor adverse. S-a observat o incidenta mai mare a osteoporozei si fracturilor osoase la pacientii tratati cu letrozol decat la cei la care s-a administrat placebo (12,3% fata de 7,4 % respectiv 10,9% fata de 7,2%) la orice moment dupa randomizare. La pacientii trecuti la tratamentul cu letrozol, osteoporoza nou diagnosticata a fost raportata la 3,6 % dintre pacienti in timp ce fracturi au fost raportate la 5,1 % dintre pacienti.
In cazul utilizarii schemei de tratament adjuvant, s-au raportat urmatoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, in orice moment dupa randomizare in cadrul grupului de tratament cu letrozol si, respectiv, in cadrul grupului de tratament cu tamoxifen: evenimente trombo-embolice (1,5% fata de 3,2%, P=0,044).
Pentru criteriul final secundar de evaluare definit ca supravietuire totala, s-au raportat un numar total de 358 decese (166 in cazul administrarii letrozolului si 192 in cazul administrarii tamoxifen). Nu au existat diferente semnificative intre grupurile de tratament in ceea ce priveste supravietuirea totala (risc relativ 0,86; .P=0,15). Supravietuirea fara boala cu manifestari la distanta (metastaze la distanta), un parametru inlocuitor al supravietuirii totale, a diferit semnificativ in general (risc relativ 0,73; .P=0,001) si in cadrul subseturilor de stratificare specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficienta sistemica cu 17%, comparativ cu tamoxifen, (risc relativ 0,83; .P=0,02).
Cu toate acestea, in ceea ce priveste aparitia contralaterala a cancerului mamar s-a obtinut o diferenta nesemnificativa in favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; P=0,09). O analiza exploratorie a supravietuirii fara boala din punct de vedere al metastazarii in ganglionii limfatici axilari a evidentiat ca tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior fata de cel cu tamoxifen in ceea ce priveste reducerea riscului de recurenta la pacientele cu boala cu metastaze ganglionare axilare (RR 0,71; II 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) in timp ce nu s-a observat o diferenta semnificativa la pacientele cu boala fara metastaze ganglionare axilare (RR 0,98; II 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus la pacientele fara afectare ganglionara a fost confirmat printr-o analiza exploratorie de interactiune (p=0,03).
Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un numar mai mic de tumori maligne secundare comparativ cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% fata de 2,4%). In special, incidenta cancerului endometrial a fost mai scazuta in cazul administrarii letrozolului comparativ cu administrarea tamoxifenului (0,2% fata de 0,4%).
Mediana duratei de tratament (in cazul populatiei de siguranta) a fost de 25 luni, 73% dintre paciente fiind tratate timp de peste 2 ani iar 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani. Mediana duratei de urmarire a fost de 30 luni atat in cazul tratamentului cu letrozol cat si in cazul tratamentului cu tamoxifen.
S-a raportat aparitia unor evenimente adverse suspectate ca fiind asociate administrarii medicamentului de studiat la 78% dintre pacientii tratati cu letrozol fata de 73% dintre cei tratati cu tamoxifen. Evenimentele adverse aparute cel mai frecvent in cazul administrarii letrozol au fost bufeurile, sudoratia nocturna, artralgiile, cresterea in greutate si greata. Dintre acestea, doar artralgiile au aparut semnificativ mai des in cazul administrarii letrozol decat in cazul administrarii tamoxifenului (20% fata de 13% in cazul administrarii tamoxifenului). Tratamentul cu letrozol s-a asociat cu un risc mai mare de aparitie a osteoporozei (2,2% fata de 1,2% in cazul administrarii tamoxifenului). In general, indiferent de relatia de cauzalitate, s-a raportat aparitia de evenimente cardiovasculare/cerebrovasculare in orice moment dupa randomizare pentru aceleasi proportii de paciente din cadrul ambelor brate de tratament (10,8% in cazul administrarii letrozolului, 12,2% in cazul administrarii tamoxifenului).
