Indicatii: Tratamentul osteoporozei la femeile aflate in perioada de post-menopauza. Acidul alendronic reduce riscul de fracturi vertebrale si de sold.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat contine 10 mg acid alendronic (sub forma de alendronat de sodiu anhidru). Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat
Comprimate oblongi, de culoare alba pana la aproape alba, marcate cu `A3` pe o fata si cu o linie mediana pe cealalta fata.
Linia mediana are rolul de a usura ruperea comprimatului, pentru a fi inghitit usor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
• Tratamentul osteoporozei la femeile aflate in perioada de post-menopauza. Acidul alendronic reduce riscul de fracturi vertebrale si de sold.
• Tratamentul osteoporozei la barbatii care prezinta risc crescut de fractura. A fost demonstrata o reducere a incidentei fracturilor vertebrale, dar nu si a celor non-vertebrale.
• Profilaxia osteoporozei induse de glucocorticoizi.
4.2 Doze si mod de administrare
Numai pentru administrare orala.
Osteoporoza la femeile aflate in perioada de post-menopauza: Doza recomandata este de 10 mg o data pe zi.
Osteoporoza la barbati: Doza recomandata este de 10 mg o data pe zi.
Osteoporoza indusa de glucocorticoizi:
Pentru femeile aflate in perioada de post-menopauza, care nu utilizeaza tratament estrogenic, doza recomandata este un comprimat de 10 mg, zilnic.
Pentru a obtine o absorbtie satisfacatoare a alendronatului, Ranos comprimate trebuie administrat in conditii de repaus alimentar, imediat dupa trezirea de dimineata, numai cu apa, cu cel putin 30 de minute inainte de primul consum de alimente, bauturi si inainte de prima administrarei a altor medicamente. Este posibil ca alte bauturi (incluzand apa minerala), alimente si unele medicamente, sa reduca absorbtia alendronatului (vezi pct. 4.5).
Pentru a facilita ajungerea medicamentului in stomac si a reduce riscul de iritatii/reactii adverse locale si esofagiene (vezi pct. 4.4) se recomanda urmatoarele:
• Ranos 10 mg, comprimate trebuie inghitit doar dupa trezirea de dimineata, cu un pahar plin cu apa (nu mai putin de 200 ml).
• Comprimatul Ranos 10 mg trebuie inghitit intreg. Comprimatul nu va fi mestecat, supt sau lasat sa se dizolve in gura, din cauza riscului de ulceratii oro-faringiene.
• Pacientii nu trebuie sa stea in clinostatism, pana dupa prima masa a zilei care trebuie sa fie la cel putin 30 minute dupa ce au luat comprimatul.
• Pacientii nu trebuie sa stea in clinostatism cel putin 30 minute dupa administrarea comprimatului Ranos 10 mg.
• Ranos 10 mg, comprimate nu trebuie administrat seara la culcare sau inainte de ridicarea din pat, dimineata.
Pacientilor trebuie sa li se administreze suplimente de calciu si vitamina D, daca aportul din dieta este inadecvat (vezi pct. 4.4).
Utilizare la pacienti varstnici
In studiile clinice nu au fost observate diferente legate de varsta, cu privire la profilurile de eficacitate si de siguranta ale alendronatului. Ca urmare, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.
Utilizare in insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu rata de filtrare glomerulara (RFG) mai mare de 35 ml/min.
Alendronatul nu este recomandat la pacientii cu insuficienta renala, daca RFG este sub 35 ml/min, deoarece nu exista experienta in acest sens.
Utilizare in insuficienta hepatica Nu este necesara ajustarea dozelor.
Utilizare la copii si adolescenti
Ranos 10 mg, comprimate nu este recomandat pentru utilizarea la copii si adolescenti, datorita lipsei datelor cu privind siguranta si eficacitatea.
4.3 Contraindicatii
Ranos 10 mg, comprimate este contraindicat in:
- Anomalii esofagiene si alti factori care intarzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
- Incapacitate de a sta in sezut sau in ortostatism timp de cel putin 30 minute.
- Hipersensibilitate la acid alendronic sau la oricare dintre excipienti.
- Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Acidul alendronic poate determina iritatia locala a mucoasei portiunii superioare a tubului digestiv. Deoarece exista un potential de agravare a bolii prexistente, trebuie luate masuri de precautie in cazul in care se administreaza acid alendronic la pacientii cu tulburari active ale tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disfagia, afectiunile esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcerele (vezi pct. 4.3).
La pacientii tratati cu acid alendronic au fost raportate reactii esofagiene (uneori severe, care au necesitat spitalizare), cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene si eroziunile esofagiene, rareori urmate de strictura sau perforatie esofagiana. Ca urmare, medicii trebuie sa fie atenti la orice semn sau simptom care semnaleaza o posibila reactie esofagiana, iar pacientii trebuie instruiti sa opreasca tratamentul cu acid alendronic si sa solicite consult medical daca apar simptome de iritatie esofagiana cum sunt disfagia, durerea la deglutitie sau durerea retrosternala, pirozis nou aparut sau agravarea pirozisului preexistent.
Riscul de reactii adverse esofagiene severe pare sa fie mai mare la pacientii care nu utilizeaza corect comprimatul care contine acid alendronic si/sau care continua tratamentul cu acid alendronic dupa aparitia simptomelor sugestive de iritatie esofagiana. Este foarte important sa se ofere toate recomandarile cu privire la modul de administrare, iar acestea sa fie intelese de catre pacient (vezi pct. 4.2). Pacientii trebuie informati ca nerespectarea recomandarilor poate sa determine cresterea riscului de tulburari esofagiene.
Desi in studiile clinice nu au fost observate riscuri crescute, dupa punerea pe piata, au existat raportari rare de ulcere gastrice si duodenale, unele severe si cu complicatii. Cu toate acestea, nu a putut fi stabilita o relatie cauzala.
Osteonecroza maxilarului, in general asociata cu extractia dentara si/sau infectia locala (incluzand osteomielita), a fost raportata la pacientii cu neoplasm, la care se administreaza scheme terapeutice care au inclus, in principal, administrarea intravenoasa de bifosfonati. Multi dintre acesti pacienti utilizau, de asemenea, chimioterapice si corticosteroizi. De asemenea, la pacientii cu osteoporoza la care se administreaza oral bifosfonati a fost raportata osteonecroza de maxilar.
La pacientii cu factori de risc concomitenti (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu corticosteroizi, igiena orala precara, boala periodontala), anterior initierii tratamentului cu bifosfonati, trebuie sa se ia in considerare o examinare stomatologica, cu acordarea de masuri preventive adecvate.
In timpul tratamentului, acesti pacienti trebuie sa evite, pe cat posibil, procedurile stomatologice invazive. Pentru pacientii care dezvolta osteonecroza de maxilar in timpul terapiei cu bifosfonati, chirurgia dentara poate exacerba aceasta afectiune. Pentru pacientii care necesita proceduri dentare, nu sunt disponibile date care sa sugereze daca oprirea tratamentului cu bifosfonati reduce riscul de osteonecroza de maxilar.
Rationamentul clinic al medicului curant trebuie sa ghideze schema terapeutica, pentru fiecare pacient in parte, pe baza evaluarii raportului risc/beneficiu.
La pacientii care utilizeaza bifosfonati au fost raportate dureri osoase, articulare si/sau musculare. In experienta de dupa punerea pe piata, aceste simptome au fost rareori severe si/sau invalidante (vezi pct. 4.8). Timpul pana la debutul simptomelor a variat de la o zi, la mai multe luni de la initierea tratamentului. La majoritatea pacientilor, simptomele s-au ameliorat dupa oprirea tratamentului. O parte dintre pacienti a prezentat reaparitia simptomelor la reluarea terapiei, cu acelasi medicament sau cu alt bifosfonat.
Ranos 10 mg, comprimate nu este recomandat la pacientii cu insuficienta renala a caror RFG este sub 35 ml/min (vezi pct. 4.2). Trebuie luate in considerare etiologia osteoporozei, alta decat deficitul de estrogeni, imbatranirea si utilizarea glucocorticoizilor.
Hipocalcemia trebuie corectata inainte de initierea terapiei cu acid alendronic (vezi pct. 4.3). De asemenea, alte afectiuni care influenteaza metabolismul mineral (cum sunt deficitul de vitamina D si hipoparatiroidismul) trebuie tratate corespunzator. La pacientii cu aceste tipuri de afectiuni, in timpul terapiei cu acid alendronic, trebuie monitorizate calcemia si simptomele de hipocalcemie.
Datorita efectelor pozitive ale acidului alendronic in cresterea mineralizarii osoase, poate sa apara scaderea calcemiei si a fosfatemiei. Aceste scaderi sunt, de obicei, mici si asimptomatice. Cu toate acestea, au existat rare raportari de hipocalcemie simptomatica, care poate fi ocazional severa si care a aparut cel mai frecvent la pacienti cu afectiuni predispozante (de exemplu hipoparatiroidism, deficit de vitamina D si malabsorbtie de calciu).
Asigurarea unui aport adecvat de calciu si vitamina D este importanta, in mod deosebit la pacientii la care se administreaza glucocorticoizi.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Daca sunt utilizate in acelasi timp, este probabil ca suplimentele cu calciu, antiacidele si unele medicamente administrate oral sa influenteze absorbtia acidului alendronic. Ca urmare, inainte de a utiliza orice alt medicament cu administrare orala, pacientii trebuie sa astepte cel putin 30 minute dupa administrarea comprimatului care contine acid alendronic.
Nu se preconizeaza alte interactiuni medicamentoase cu semnificatie clinica. Utilizarea concomitenta a terapiei de substitute hormonala TSH (estrogen ± progestogen) si a acidului alendronic a fost evaluata in doua studii clinice, cu durata de unul sau doi ani, la femei cu osteoporoza aflate in perioada post-menopauza (vezi pct. 5.1). La un numar de paciente, inrolate in studiile clinice, s-au administrat estrogeni (intravaginal, transdermic sau oral), in timp ce utilizau acid alendronic. Nu au fost identificate reactii adverse care sa poata fi atribuite utilizarii concomitente.
Desi nu au fost efectuate studii specifice de interactiune, in studiile clinice acidul alendronic a fost utilizat concomitent cu o gama larga de medicamente, prescrise in mod obisnuit, fara dovezi ale unor interactiuni care sa determine reactii adverse.
4.6 Sarcina si alaptarea
Utilizarea in timpul sarcinii
Nu exista date adecvate cu privire la utilizarea acidului alendronic la gravide. Studiile la animale nu indica reactii nocive directe asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale sau asupra dezvoltarii postnatale. La sobolan, acidul alendronic administrat in timpul sarcinii a determinat distocie, corelata cu hypocalcemia (vezi pct. 5.3). Data fiind indicatia terapeutica, acidul alendronic nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Utilizarea in timpul alaptarii
La om, nu se stie daca acidul alendronic, continut in comprimate, este excretat in lapte. Data fiind indicatia terapeutica, acidul alendronic nu trebuie utilizat la femeile care alapteaza.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Ranos 10 mg, comprimate nu are efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Intr-un studiu cu durata de un an, efectuat la femei cu osteoporoza, aflate in perioada de post-menopauza, profilurile generale de siguranta pentru acid alendronic 70 mg (n=519) si acid alendronic 10 mg pe zi (n=370) au fost similare.
In doua studii clinice, cu durata de trei ani, cu protocol practic identic, efectuate la femeile aflate in peroada de post-menopauza (acid alendronic 10 mg: n=196, placebo: n=397), profilurile generale de siguranta pentru acid alendronic comprimate 10 mg pe zi si placebo au fost similare.
Reactiile adverse raportate de catre investigatori ca fiind posibil, probabil sau clar legate de administrarea medicamentului sunt prezentate mai jos, fie daca au aparut la > 1% dintre pacientii din grupul de tratament din cadrul studiului cu durata de un an, fie daca au aparut la >1% dintre pacientii tratati cu acid alendronic10 mg pe zi, in cadrul studiilor cu durata de trei ani si cu o incidenta mai mare comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo.
De asemenea, in studiile clinice si/sau dupa punerea pe piata, au fost raportate urmatoarele reactii adverse:
[Frecvente (>1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (>1/1000 si < 1/100), rare (>1/10000 si < 1/1000), foarte rare (< 1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)]
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: reactii de hipersensibilitate, incluzand urticaria si edemul angioneurotic
Tulburari metabolice si de nutritie
Rare: hipocalcemie simptomatica, adesea in asociere cu afectiuni predispozante. (vezi pct. 4.4)
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburari oculare
Rare: uveita, sclerita, episclerita
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente:
Mai putin frecvente:
Rare:
dureri abdominale, dispepsie, constipatie, diaree, flatulenta, ulcer esofagian*, disfagie*, distensie abdominala, regurgitatie acida
greata, varsaturi, gastrita, esofagita*,eroziuni esofagiene *, melena
stricturi esofagiene *, ulceratii oro-faringiene *, tulburari ale tractului gastro-intestinal superior (perforatii, ulcere, hemoragii) (vezi pct. 4.4)
*Vezi pct. 4.2 si 4.4
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: Rare:
Foarte rare si cazuri izolate:
eruptie cutanata tranzitorie, prurit, eritem
eruptie cutanata tranzitorie cu fotosensibilitate
cazuri izolate de reactii cutanate severe, incluzand sindrom Stevens-Johnson si necroza epidermica toxica
Tulburari musculo-scheletice, ale tesutului conjunctiv si osoase
Frecvente: dureri musculo-scheletice (osoase, musculare sau articulare)
Rare: dureri severe musculo-scheletice (osoase, musculare ori articulare)
Osteonecroza de maxilar a fost raportata la pacientii tratati cu bifosfonati. Majoritatea raportarilor se refera la pacienti cu neoplasm, dar asemenea cazuri au fost raportate, de asemenea, la pacienti tratati pentru osteoporoza. Osteonecroza de maxilar este asociata, in general, cu extractia dentara si/sau cu infectia locala (incluzand osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea de corticosteroizi si igiena orala precara reprezinta, de asemenea, factori de risc (vezi pct.4.4).
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Rare: simptome tranzitorii similare celor din faza de raspuns acut
(mialgie, stare generala de rau si rar, febra), tipic in asociere cu initierea tratamentului
In timpul experientei dupa punerea pe piata s-au raportat urmatoarele reactii adverse (cu frecventa necunoscuta):
Tulburari ale sistemului nervos: ameteli Tulburari acustice si vestibulare: vertij
Tulburari musculo-scheletice, ale tesutului conjunctiv si osoase: tumefiere articulara Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: astenie, edeme periferice Descoperiri in cadrul investigatiilor diagnostice
In studiile clinice, au fost observate scaderi ale calcemiei si fosfatemiei asimptomatice, usoare si tranzitorii, la aproximativ 18%, respectiv 10% dintre pacientii tratati cu acid alendronic comprimate 10 mg pe zi, comparativ cu aproximativ 12%, respectiv 3% dintre cei la care s-a administrat placebo.
Cu toate acestea, incidenta scaderii calcemiei 1 fractura vertebrala cu 48%, fracturi vertebrale multiple cu 87%, >1 fractura vertebrala dureroasa cu 45%, orice fractura dureroasa cu 31% si fractura de sold cu 54%.
In general, aceste rezultate demonstreaza efectul semnificativ al acidului alendronic de a reduce incidenta fracturilor, inclusiv a fracturilor coloanei vertebrale si a fracturilor de sold, care reprezinta localizarile fracturilor osteoporotice asociate cu cea mai mare morbiditate.
Utilizarea concomitenta cu terapia de substitutie hormonala (TSH)
Efectele asupra DMO ale tratamentului cu acid alendronic 10 mg o data pe zi si estrogeni conjugati (0,625 mg/zi), fie in monoterapie fie in asociere, au fost evaluate intr-un studiu de doi ani, efectuat la femei cu histerectomie, aflate in perioada de post-menopauza si cu osteoporoza. La doi ani, cresterea DMO la nivelul coloanei lombare comparativ cu valoarea initiala a fost semnificativ mai mare in cazul terapiei asociate (8,3%), decat atunci cand s-au administrat in monoterapie acidul alendronic sau estrogenii (ambele 6,0%).
Efectele asupra DMO atunci cand acidul alendronic a fost adaugat la doze fixe (timp de cel putin un an) de terapie de substitutie hormonala TSH (estrogen ± progestogen) au fost evaluate intr-un studiu de un an, efectuat la femei in post-menopauza, cu osteoporoza. Adaugarea acidului alendronic 10 mg o data pe zi la TSH a determinat, dupa un an, o crestere semnificativ mai mare a DMO la nivelul coloanei lombare (3,7%) comparativ cu TSH utilizata in monoterapie (1,1%). In aceste studii, au fost observate cresteri semnificative sau tendinte favorabile ale DMO la nivelul soldului, colului femural si trohanterului pentru terapia asociata, comparativ cu TSH utilizata in monoterapie. Nu au fost observate efecte semnificative pentru DMO la nivelul corpului ca intreg.
Tratamentul osteoporozei la barbati
Intr-un studiu cu durata de doi ani a fost demonstrata eficacitatea administrarii o data pe zi a unei doze de 10 mg acid alendronic la barbatii cu osteoporoza (cu varste intre 31 si 87 ani; varsta medie 63 ani). Dupa doi ani, cresterile medii ale DMO, comparativ cu placebo, la barbatii tratati cu acid alendronic 10 mg pe zi au fost: coloana lombara 5,3%; col femural 2,6%; trohanter 3,1%; corpul ca intreg 1,6%. Acidul alendronic a fost eficace indiferent de varsta, rasa, functii gonadale, turnoverul osos initial sau DMO initiala. Concordant cu studiile mult mai ample efectuate la femeile in post-menopauza, la acesti 127 barbati, acidul alendronic 10 mg pe zi a redus incidenta unei noi fracturi vertebrale (pusa in evidenta prin radiografie cantitativa), comparativ cu placebo (0,8% comparativ cu 7,1%) si a redus corespunzator pierderea in inaltime (-0,6 comparativ cu -2,4 mm).
Osteoporoza indusa de glucocorticoizi
Eficacitatea acidului alendronic 5 mg si 10 mg, administrat o data pe zi, la barbatii si femeile tratati cu prednison (sau echivalent) cel putin 7,5 mg pe zi a fost demonstrat in doua studii. Dupa doi ani de tratament, DMO vertebral a crescut cu 3,7% si 5,0% (comparativ cu placebo) cu acid alendronic 5 mg, respectiv 10 mg pe zi. Cresteri semnificative ale DMO au fost observate si la nivelul capului femural, trohanterului si la nivelul intregului corp. La femeile in post-menopauza tratate cu acid alendronic 10 mg, care nu au utilizat estrogeni, au fost observate cresteri mai mari ale DMO la nivelul vertebrelor lombare si trohanterului, comparativ cu cele tratate cu acid alendronic 5 mg. Acidul alendronic a fost eficace indiferent de doza de glucocorticoizi sau de durata utilizarii acestora. Datele cumulate de la trei grupuri la care s-au administrat doze diferite (5 mg sau 10 mg, timp de doi ani sau 2,5 mg timp de un an, urmat de 10 mg timp de un an) au aratat o reducere semnificativa a incidentei pacientilor care au prezentat fractura vertebrala nou aparuta la doi ani (acid alendronic 0,7% comparativ cu placebo 6,8%).
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Comparativ cu doza de referinta administrata intravenos (i.v.), biodisponibilitatea orala medie a acidului alendronic la femei a fost de 0,7% pentru doze cuprinse intre 5-40 mg, atunci cand administrarea s-a facut in conditii de repaus alimentar nocturn si cu doua ore inainte de un mic dejun standard. La barbati, biodisponibilitatea orala (0,6%) a fost similara cu biodisponibilitatea orala la femei. Biodisponibilitatea a scazut, in mod similar, la o valoare estimata, de 0,46% si 0,39%, atunci cand acidul alendronic sub forma de comprimate a fost administrat cu o ora sau cu o jumatate de ora inainte de un mic-dejun standard. In studiile privind osteoporoza, acidul alendronic sub forma comprimate fost eficace atunci cand a fost administrat cu cel putin 30 minute inainte de primul consum de alimente sau bauturi al zilei.
Biodisponibilitatea a fost neglijabila atunci cand acidul alendronic sub forma comprimate a fost administrat la micul dejun sau pana la doua ore dupa un mic dejun standard. Administrarea concomitenta a acidului alendronic cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.
La voluntarii sanatosi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi, timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativa clinic a biodisponibilitatii orale a acidului alendronic (o crestere medie cuprinsa intre 20% si 44%).
Distributie
Studiile la sobolani au aratat ca acidul alendronic este distribuit temporar la nivelul tesuturilor moi, dupa administrarea i.v. a 1 mg/kg, dar este rapid redistribuit ulterior la nivel osos sau este excretat in urina. La om, volumul mediu de distributie, la starea de echilibru, exceptand pe cel de la nivel osos, este de cel putin 28 litri. Concentratiile plasmatice ale medicamentului, dupa administrarea dozelor
orale terapeutice, sunt prea mici pentru a fi detectate analitic.
