Indicatii: Tratamentul osteoporozei din post-menopauza. Alendronatul reduce riscul de fracturi vertebrale si de sold.
2. COMPOZITIE CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat filmat contine 70 mg acid alendronic (sub forma de alendronat de sodiu). Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de culoare alba, inscriptionate cu "M14" pe una dintre fete.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Tratamentul osteoporozei din post-menopauza. Alendronatul reduce riscul de fracturi vertebrale si de sold.
4.2 Doze si mod de administrare
Administrare orala.
Doza recomandata este de un comprimat filmat de 70 mg, pe saptamana.
Pentru a obtine o absorbtie satisfacatoare a alendronatului
Sedron trebuie sa fie administrat pe stomacul gol, imediat dupa trezire, dimineata, numai cu apa plata, cu cel putin 30 de minute inainte de prima masa a zilei, inainte de a bea lichide sau de a lua alte medicamente. Alte bauturi (incluzand apa minerala), alimente si unele medicamente, probabil, reduc absorbtia alendronatului (vezi pct. 4.5).
Pentru a facilita ajungerea medicamentului in stomac si, in acest fel, reducerea riscului de iritatii/reactii adverse locale si la nivelul esofagului (vezi pct. 4.4).
• Sedron trebuie administrat numai prin inghitire, dimineata, cu un pahar plin cu apa (nu mai putin de 200 ml).
• Comprimatele filmate de Sedron trebuie inghitite intregi. Comprimatele nu trebuie sa fie mestecate, supte sau lasate sa se dizolve in cavitatea bucala, tinand cont de riscul de ulceratii orofaringiene.
• Pacientele nu vor sta in pozitie culcat, pana vor lua prima masa a zilei, care va trebui sa fie la cel putin o jumatate de ora de la administrarea comprimatului.
• Pacientele nu vor sta in pozitie culcat cel putin 30 de minute dupa administrarea Sedron.
• Sedron nu trebuie administrat inainte de culcare sau inainte de ridicarea din pat, dimineata. Pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente de calciu si vitamina D, daca dieta este inadecvata (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacientii varstnici
In studiile clinice nu au fost observate diferente legate de varsta, in legatura cu eficacitatea sau profilul de siguranta al alendronatului. In consecinta, nu este necesara nici o ajustare a dozei pentru pacientii varstnici.
Utilizarea in insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii care au o rata de filtrare glomerulara (RFG) mai mare de 35 ml/min. Alendronatul nu este recomandat la pacientii cu insuficienta renala, daca rata de filtrare glomerulara (RFG) este mai mica de 35 ml/min, deoarece nu exista experienta in aceste cazuri.
Utilizarea in insuficienta hepatica Nu este necesara ajustarea dozei.
Utilizarea la copii si adolescenti
Nu a fost studiata administrarea alendronatului la copii si adolescenti si, in consecinta, nu trebuie administrat la aceasta categorie de varsta.
Sedron nu a fost investigat in tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi.
4.3 Contraindicatii
• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
• Anomalii ale esofagului si alti factori care intarzie evacuarea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
• Incapacitatea de a sta in picioare sau asezat pe scaun, pentru cel putin 30 de minute.
• Hipocalcemie. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Alendronatul poate determina iritatia locala a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Datorita riscului de agravare a unor boli preexistente, alendronatul va fi administrat cu prudenta la pacientii cu afectiuni active la nivelul tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disfagie, afectiuni ale esofagului, gastrita, duodenita, ulcere. De asemenea, alendronatul va fi administrat cu prudenta la pacientii cu afectiuni gastro-intestinale severe, recente (in timpul ultimului an), cum sunt ulcer gastric, hemoragii gastro-intestinale active sau interventii chirurgicale la nivelul tractului gastro-intestinal superior, altele decat piloroplastia (vezi pct. 4.3).
La pacientele tratate cu alendronat au fost raportate reactii adverse la nivelul esofagului (in unele cazuri severe si care au necesitat spitalizare), cum sunt esofagita, ulcer esofagian sau eroziuni esofagiene, care, in cazuri rare, au fost urmate de stricturi esofagiene. In consecinta, medicul trebuie informat despre orice semne sau simptome care indica o posibila reactie esofagiana. Pacientele trebuie instruite sa intrerupa tratamentul cu alendronat si sa solicite consult medical, in cazul in care prezinta simptome de iritatie esofagiana, cum sunt disfagie, durere la deglutitie, durere retrosternala sau arsuri retrosternale nou aparute/agravate.
Riscul reactiilor adverse severe esofagiene este mult mai mare la pacientele care nu urmeaza corect indicatiile de administrare a alendronatului si/sau continua administrarea alendronatului chiar si dupa aparitia simptomelor care indica iritatie esofagiana. Este foarte important ca pacientelor sa li se ofere informatiile complete despre modul de administrare, iar aceste informatii sa fie intelese (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie informate ca nerespectarea acestor recomandari poate creste riscul aparitiei afectiunilor esofagiene.
Desi in studiile clinice extinse nu a fost observat un risc crescut, dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri rare de ulcer gastric si ulcer duodenal, unele dintre ele severe si cu complicatii.
Osteonecroza maxilarului, in general asociata cu o extractie dentara si/sau cu infectie locala (incluzand osteomielita), a fost raportata la pacientii cu cancer, tratati cu o schema terapeutica incluzand, in principal, administrarea intravenoasa de bifosfonati. Multi dintre acesti pacienti au fost tratati concomitent cu chimioterapice si corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost raportata, de asemenea, si la pacienti cu osteoporoza tratati cu bifosfonati administrati oral.
La pacientii cu factori de risc concomitenti (de exemplu cancer, chimoterapie, radioterapie, tratament cu corticosteroizi, igiena orala precara) trebuie avuta in vedere o examinare a danturii, asociata cu masuri de preventie stomatologica, inainte de initierea tratamentului cu bifosfonati.
Daca este posibil, acesti pacienti trebuie sa evite procedurile dentare invazive, in timpul tratamentului cu alendronat. La pacientii la care apare osteonecroza maxilarului, in timpul tratamentului cu bifosfonati, o interventie chirurgicala dentara poate exacerba aceasta situatie. Pentru pacientii care necesita proceduri stomatologice, nu sunt disponibile informatii care sa sugereze ca intreruperea tratamentului cu bifosfonati reduce riscul de osteonecroza a maxilarului.
Evaluarea clinica efectuata de catre medicul curant trebuie sa ghideze planul terapeutic, pentru fiecare pacient, in functie de raportul individual beneficiu/risc.
La pacientii tratati cu bifosfonati au fost raportate durere osoasa, articulara si/sau musculara. In cadrul experientei dupa punerea pe piata, aceste simptome au fost rareori severe si/sau incapacitante (vezi pct. 4.8). Debutul acestor simptome a variat de la o zi la cateva luni de la initierea tratamentului. La majoritatea pacientilor, simptomele s-au ameliorat dupa oprirea tratamentului. O recadere a simptomelor s-a produs atunci cand au fost expusi la acelasi medicament sau la alt bifosfonat.
Daca pacientele uita sa utilizeze o doza de Sedron, trebuie instruite sa isi administreze comprimatul in dimineata zilei urmatoare. Pacientele nu trebuie sa utilizeze doua comprimate in aceeasi zi, dar trebuie sa revina la administrarea unui comprimat pe saptamana, conform schemei terapeutice originale, in aceeasi zi stabilita initial.
Alendronatul nu este recomandat la pacientii cu insuficienta renala, daca RFG este mai mica de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).
Trebuie luate in considerare si cauzele de osteoporoza, altele decat deficitul de estrogeni si imbatranirea.
Hipocalcemia trebuie corectata inainte de initierea terapiei cu alendronat (vezi pct. 4.3). Alte tulburari ale metabolismului mineralelor (cum sunt deficitul de vitamina D si hipoparatiroidismul) trebuie, de asemenea, obligatoriu tratate inainte de initierea terapiei cu alendronat. La pacientele aflate in aceste conditii, in timpul tratamentului cu alendronat, trebuie monitorizate calcemia si simptomele de hipocalcemie.
Datorita efectului pozitiv al alendronatului de crestere a mineralizarii osoase, pot sa apara scaderi ale calcemiei si fosfatemiei. Acestea sunt, de obicei, usoare si asimptomatice. Totusi, a fost raportata, in cazuri rare, hipocalcemie simptomatica, ocazional severa si care apare mai ales la pacientele aflate in conditii predispozante (de exemplu, hipoparatiroidism, deficit de vitamina D si in caz de malabsorbtie a calciului).
In consecinta, asigurarea unui aport adecvat de calciu si vitamina D este importanta, in mod special, la pacientele tratate concomitent cu glucocorticoizi.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Ingerarea de alimente sau bauturi in acelasi timp (incluzand apa minerala) sau administrarea concomitenta de suplimente de calciu, antiacide sau alte medicamente cu administrare orala, poate afecta absorbtia alendronatului. Ca urmare, pacientele trebuie sa astepte cel putin 30 de minute de la administrarea alendronatului, inainte de a lua alte medicamente pe cale orala (vezi pct. 4.2).
Nu se anticipeaza interactiuni clinic semnificative cu alte medicamente. In studiile clinice, un numar de paciente a fost tratat cu estrogen (intravaginal, transdermic sau oral) concomitent cu alendronat. Niciun fel de reactii adverse nu au putut fi relationate cu acest tratament asociat.
Desi nu au fost realizate studii specifice privind interactiunile, in cadrul studiilor clinice, alendronatul a fost administrat concomitent cu un numar de alte medicamente prescrise frecvent, fara nicio evidenta a unor interactiuni care sa induca reactii adverse, clinic semnificative.
4.6 Sarcina si alaptarea
Utilizarea in timpul sarcinii
Exista date insuficiente privind utilizarea alendronatului la gravide. Studiile la animale au relevat, la doze mari, efecte asupra formarii osului fetal. Alendronatul administrat la femelele gestante de sobolan a determinat distocie, datorata hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Conform indicatiilor, alendronatul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Utilizarea in timpul alaptarii
Nu se cunoaste daca alendronatul este excretat in lapte matern uman.
Conform indicatiilor, alendronatul nu trebuie administrat femeilor care alapteaza.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Profilul global de siguranta pentru alendronat, un comprimat pe saptamana (n=519) si alendronat 10 mg pe zi (n=370), obtinut dintr-un studiu cu durata de 1 an, realizat la femei in post-menopauza, a fost similar.
In doua studii cu durata de trei ani, cu un protocol aproape identic, la femei in post-menopauza (alendronat 10 mg: n=196 ; placebo: n=397) profilurile de siguranta globale pentru alendronat 10 mg, administrat zilnic si placebo au fost similare.
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate, de asemenea, in studiile clinice si/sau dupa punerea pe piata:
Foarte frecvente: > 1/10
Frecvente: > 1/100 si < 1/10
Mai putin frecvente: > 1/1000 si < 1/100
Rare: > 1/10000 si < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: cefalee
Tulburari oculare
Rare: uveite, sclerite, episclerite
Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: durere abdominala, dispepsie, constipatie, diaree, flatulenta, ulcer esofagian*, disfagie*, distensie abdominala, regurgitatie acida
Mai putin frecvente: greata, varsaturi, gastrita, esofagita*, eroziuni esofagiene*, melena Rare: stricturi esofagiene, ulceratii orofaringiene*, perforatii, ulceratii si hemoragii ale tractului gastro¬intestinal superior (vezi pct. 4.4) * Vezi pct. 4.2 si 4.4.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: eruptii cutanate tranzitorii, prurit, eritem
Rare: eruptii cutanate tranzitorii cu fotosensibilitate
Foarte rare: cazuri izolate de reactii cutanate severe, incluzand sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Frecvente: dureri musculo-scheletice (os, muschi sau articulatie)
Rare: durere severa musculo-scheletica (os, muschi sau articulatie), osteonecroza maxilarului. Osteonecroza maxilarului a fost raportata la pacientii tratati cu bifosfonati. Majoritatea raportarilor se refera la pacienti cu cancer, dar asemenea cazuri au fost raportate, de asemenea, si la pacienti tratati pentru osteoporoza. Osteonecroza maxilarului este, in general, asociata cu o extractie dentara si/sau o infectie locala (incluzand osteomielita). Diagnosticul de cancer, chimioterapia, radioterapia, administrarea concomitenta de corticosteroizi si igiena orala precara sunt, de asemenea, considerati ca factori de risc (vezi pct. 4.4).
Tulburari metabolice si de nutritie
Rare: hipocalcaemie simptomatica, in general, in legatura cu conditii predispozante (vezi pct. 4.4) Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Rare: simptome tranzitorii, cum sunt cele din faza de reactie acuta (mialgie, stare generala de rau si, in cazuri rare, febra) de obicei in legatura cu initierea tratamentului
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: reactii de hipersensibilitate, incluzand urticaria si edemul angioneurotic
In timpul experientei de dupa punerea pe piata au fost raportate urmatoarele reactii (cu frecventa necunoscuta):
Tulburari ale sistemului nervos Ameteli
Tulburari acustice si vestibulare Vertij
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Edeme la nivelul articulatiilor
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Astenie, edem periferic
Investigatii diagnostice
In studiile clinice au fost observate scaderi asimptomatice, usoare si tranzitorii ale calcemiei (18%) si fosfatemiei (10%) la pacientele tratate cu alendronat 10 mg pe zi, comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (12%, respectiv 3%). Totusi, in ambele grupuri, incidenta scaderii calcemiei la mai putin de 8,0 mg/dl (2 mmol/l) si a fosfatemiei la mai putin de 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) a fost comparabila.
4.9 Supradozaj
Dupa supradozajul prin administrare orala pot sa apara hipocalcemie, hipofosfatemie si reactii adverse ale tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disconfort gastric, pirozis, esofagita, gastrita sau ulcer. Nu sunt disponibile informatii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu alendronat. Trebuie administrate lapte sau antiacide, pentru a fixa alendronatul. Datorita riscului de iritatie esofagiana, nu trebuie induse varsaturi si pacientul trebuie mentinut in pozitie verticala.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC : M05BA04
Substanta activa, alendronatul de sodiu, este un bifosfonat care inhiba resorbtia osoasa osteoclastica, fara efecte directe asupra formarii osoase. Studiile preclinice au demonstrat localizarea preferentiala a alendronatului la nivelul situs-urilor unde are loc resorbtia activa. Activitatea osteoclastica este inhibata, dar formarea si legarea osteoclastelor nu este afectata. Oasele formate in timpul tratamentului cu alendronat au structura normala.
Tratamentul osteoporozei post-menopauza
Osteoporoza este definita ca densitate minerala osoasa (DMO) a coloanei vertebrale sau a articulatiei soldului cu o deviatie standard de 2,5 sub valoarea medie a populatiei tinere sanatoase sau ca o fractura anterioara determinata de fragilitatea osoasa, fara legatura cu DMO.
Echivalenta terapeutica dintre alendronat un comprimat pe saptamana (n=519) si alendronat 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrata printr-un studiu multicentric de 1 an, efectuat la femei in postmenopauza, cu osteoporoza. Cresterea medie a valorii initiale a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, dupa un an, a fost de 5,1% (interval de incredere 95%: 4,8; 5,4%) la grupul tratat cu alendronat 70 mg o data pe saptamana si de 5,4% (interval de incredere 95%: 5,0; 5,8%) la grupul tratat cu alendronat 10 mg pe zi. Cresterea DMO la nivelul capului femural a fost de 2,3% la grupul tratat cu alendronat 70 mg o data pe saptamana, respectiv 2,9% la grupul tratat cu alendronat 10 mg pe zi, iar la nivelul soldului de 2,9%, respectiv de 3,1%. Cresterea densitatii osoase la nivelul altor parti ale scheletului a fost similara, pentru ambele grupuri de tratament.
Efectele alendronatului asupra DMO si incidentei fracturilor la femeile in postmenopauza au fost studiate in doua studii de eficacitate initiale, cu protocol identic (n=994) si intr-un studiu interventional privind fracturile (SIF: n= 6459).
In studiile initiale de eficacitate, la pacientele tratate cu 10 mg alendronat pe zi, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, cresterea DMO, dupa 3 ani, a fost de 8,8%, 5,9% si 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, capului femural, respectiv trohanterului. Cresterea DMO la nivelul intregului corp a fost, de asemenea, semnificativa. S-a inregistrat o reducere cu 48% a cazurilor de fracturi vertebrale (3,2% la pacientii tratati cu alendronat fata de 6,2% la grupul la care s-a administrat placebo). In perioada de extensie, de doi ani, care a urmat acestor studii, s-a observat continuarea cresterii DMO la nivelul coloanei vertebrale si trohanterului. In plus, DMO la nivelul capului femural si a corpului ca intreg, s-a mentinut.
Studiile SIF au inclus doua studii placebo-controlate, in care s-a administat alendronat zilnic (5 mg pe zi, timp de 2 ani si 10 mg pe zi pentru inca unul sau doi ani).
• Studiul SIF 1: studiu cu durata de 3 ani, efectuat la 2027 pacienti care suferisera cel putin o fractura (compresie) vertebrala. In acest studiu, administrarea zilnica de alendronat a redus incidenta fracturilor noi de coloana vertebrala > 1 cu 47% (alendronat 7,9% comparativ cu placebo 15%). In plus, s-a inregistrat o reducere statistic semnificativa a incidentei fracturilor de sold (1,1% comparativ cu 2,2%, o reducere de 51%).
• Studiul SIF 2: studiu cu durata de 4 ani, efectuat la 4432 pacienti cu masa osoasa redusa, dar fara fracturi vertebrale in antecedente. In acest studiu, a fost observata o diferenta semnificativa in analiza subgrupului femeilor cu osteoporoza (37% din totalul populatiei care a indeplinit caracteristicele definitiei osteoporozei, detaliate mai sus), referitoare la incidenta fracturilor de sold (alendronat 1% comparativ cu placebo 2,2%, o reducere de 56%) si la incidenta fracturilor de coloana >1 (2,9% comparativ cu 5,8%, o reducere de 50%).
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
La femei, comparativ cu doza de referinta administrata intravenos, biodisponibilitatea orala medie a alendronatului a fost de 0,64%, pentru doze variind de la 5 la 70 mg, administrat dupa o noapte de repaus alimentar si cu 2 ore inainte de un mic dejun standardizat. Biodisponibilitatea a scazut cu un procent estimativ de 0,46% si 0,39%, atunci cand alendronatul a fost administrat cu o ora sau cu o jumatate de ora inainte de un mic dejun standard. In studiile de osteoporoza alendronatul a fost eficace cand a fost administrat cu cel putin 30 de minute inainte de prima masa sau bautura din acea zi. Biodisponibilitatea a fost neglijabila, indiferent daca alendronatul a fost administrat impreuna cu alimente sau pana la doua ore dupa un mic dejun standardizat.
Administrarea concomitenta de alendronat cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%. La persoanele sanatoase, administrarea orala de prednisolon (20 mg de trei ori pe zi, timp de cinci zile) nu a determinat nicio modificare semnificativa clinic a biodisponibilitatii alendronatului administrat oral (o crestere medie variind de la 20% la 44%).
Distributie
Studiile la sobolani au aratat ca alendronatul este distribuit initial catre tesuturile moi, dupa administrarea intravenoasa a 1 mg/kg, dar, ulterior, este rapid redistribuit catre schelet sau excretat in urina. La om, media volumului mediu de distributie, la starea de echilibru, exclusiv in oase, este de cel putin 28 litri. Concentratiile plasmatice ale medicamentului, dupa administrarea orala de doze terapeutice, sunt prea mici pentru detectarea analitica (
