Indicatii: Tratamentul tuturor tipurilor de depresie, incluzand depresia asociata cu simptome de anxietate.
Venlafaxina Actavis 25 mg, comprimate filmate
Venlafaxina Actavis 37,5 mg, comprimate filmate
Venlafaxina Actavis 50 mg, comprimate filmate
Venlafaxina Actavis 75 mg, comprimate filmate
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Venlafaxina Actavis 25 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine venlafaxina 25 mg (sub forma de clorhidrat de venlafaxina). Excipienti: lactoza monohidrat 18,33 mg si galben amurg (E 110) 0,03 mg.
Venlafaxina Actavis 37,5 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine venlafaxina 37,5 mg (sub forma de clorhidrat de venlafaxina). Excipienti: lactoza monohidrat 27,50 mg si galben amurg (E 110) 0,045 mg.
Venlafaxina Actavis 50 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine venlafaxina 50 mg (sub forma de clorhidrat de venlafaxina). Excipienti: lactoza monohidrat 36,67 mg si galben amurg (E 110) 0,06 mg.
Venlafaxina Actavis 75 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine venlafaxina 75 mg (sub forma de clorhidrat de venlafaxina). Excipienti: lactoza monohidrat 55 mg si galben amurg (E 110) 0,09 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
Venlafaxina Actavis 25 mg, comprimate filmate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare portocalie, cu diametrul de 6 mm, inscriptionate cu V1 pe o fata.
Venlafaxina Actavis 37,5 mg, comprimate filmate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare portocalie, cu diametrul de 7 mm, inscriptionate cu V2 pe o fata.
Venlafaxina Actavis 50 mg, comprimate filmate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare portocalie, cu diametrul de 8 mm, inscriptionate cu V3 pe o fata.
Venlafaxina Actavis 75 mg, comprimate filmate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare portocalie, cu diametrul de 10 mm, inscriptionate cu V4 pe o fata.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
- Tratamentul tuturor tipurilor de depresie, incluzand depresia asociata cu simptome de anxietate.
- Dupa obtinerea unui raspuns terapeutic initial, venlafaxina este indicata pentru prevenirea recurentei unor noi episoade.
4.2 Doze si mod de administrare
Tratamentul trebuie continuat pe o perioada indelungata, de cateva luni, chiar dupa obtinerea raspunsului terapeutic.
Doza zilnica recomandata este de 75 mg venlafaxina, administrata in 2 prize a cate 37,5 mg venlafaxina, in timpul meselor.
Daca dupa 3-4 saptamani de tratament, nu este obtinut un raspuns terapeutic adecvat, doza zilnica poate fi crescuta la 150 mg venlafaxina, administrata in 2 prize a cate 75 mg venlafaxina sau chiar la 225 mg venlafaxina, administrata in 3 prize a cate 75 mg venlafaxina.
Cresterea dozelor trebuie efectuata treptat, la intervale de 4-14 zile. De asemenea, intreruperea tratamentului trebuie efectuata prin reducerea treptata a dozelor, timp de cateva saptamani.
Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
In cazul pacientilor cu insuficienta renala sau hepatica moderata, datorita modificarii unor parametri farmacocinetici, se recomanda ca dozele zilnice sa fie individualizate. In general este necesara reducerea dozelor zilnice cu pana la 50%.
Nu exista date suficiente care sa sustina utilizarea venlafaxinei la pacientii cu insuficienta renala severa sau insuficienta hepatica severa.
Varstnici si pacienti cu tulburari cardiovasculare/hipertensiune arteriala
La varstnici si la pacientii cu tulburari cardiovasculare/hipertensiune arteriala, se recomanda initierea tratamentului cu doza minima eficace. La individualizarea dozarii, in cazul in care este necesara cresterea dozei, pacientii trebuie atent monitorizati.
Copii si adolescenti
Nu exista suficiente date cu privire la utilizarea Venlafaxina Actavis la pacientii cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 4.3 si 4.8).
Intreruperea tratamentului cu venlafaxina
Se cunoaste ca, la utilizarea antidepresivelor, pot sa apara simptome ale sindromului de intrerupere. In consecinta, se recomanda intreruperea gradata a tratamentului, sub supraveghere medicala, daca durata tratamentului a fost mai mare de o saptamana, pentru a reduce la minim riscul simptomelor sindromului de intrerupere. Pentru pacientii care au utilizat venlafaxina mai mult de 6 saptamani, se recomanda reducerea gradata a dozelor, pe o perioada de cel putin 2 saptamani. In studiile clinice, doza zilnica a fost redusa cu 75 mg, la intervale de 1 saptamana. Timpul necesar pentru reducerea dozei poate varia in functie de pacient, depinzand de doza utilizata si de durata tratamentului. Daca dupa scaderea dozelor sau dupa intreruperea tratamentului apar simptome care nu pot fi tolerate, se poate lua in considerare revenirea la dozele anterioare. Dupa aceea, doza poate fi din nou redusa, dar cu scaderi mai mici ale dozei.
4.3 Contraindicatii
- Hipersensibilitate la venlafaxina sau la oricare dintre excipienti.
- Tratament cu inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO) in desfasurare sau in primele 14 zile dupa terminarea acestuia. Tratamentul cu IMAO trebuie inceput la cel putin 7 zile dupa intreruperea completa a administrarii de venlafaxina (vezi pct. 4.5).
- Venlafaxina nu trebuie utilizata la pacientii cu afectiuni cardiace, cum ar fi insuficienta cardiaca, boala arteriala coronariana, anomalii ale ECG, inclusiv prelungirea preexistenta a
intervalului QT, la pacientii cu dezechilibru electrolitic sau la pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata (vezi pct. 4.4).
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Venlafaxina Actavis nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. In studiile clinice efectuate la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive, au fost observate mai frecvent comportamente legate de suicid (tentative de suicid si idei suicidare) si ostilitate (in special agresiune, comportament opozitional si furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Daca, pe baza necesitatii clinice, se ia decizia de efectuare a tratamentului, pacientul trebuie monitorizat cu atentie, pentru observarea prompta a aparitiei simptomelor de suicid. In plus, lipsesc datele despre siguranta administrarii pe termen lung la copii si adolescenti, cu privire la crestere, maturizare, dezvoltare cognitiva si comportamentala.
Suicid/idei suicidare
Depresia este asociata cu un risc crescut de idei suicidare, autovatamare si suicid (evenimente asociate cu suicidul). Acest risc persista pana la aparitia unei remisiuni semnificative. Ameliorarea starii clinice poate sa nu apara in cursul primelor cateva saptamani de tratament sau mai mult, pacientii trebuind sa fie strict monitorizati, pana cand apare aceasta ameliorare. Conform experientei clinice generale, riscul de suicid poate creste in timpul stadiilor precoce ale recuperarii.
Pacientii cu antecedente de evenimente asociate cu suicidul sau cei care prezinta un grad semnificativ de ideatie suicidara, inainte de initierea tratamentului, sunt cunoscuti ca o categorie cu risc crescut de idei suicidare si tentative de suicid si trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului. O meta-analiza a studiilor clinice, placebo-controlate, cu privire la efectul medicamentelor antidepresive asupra tulburarilor psihice, a demonstrat un risc crescut de comportament suicidar la pacientii cu varsta sub 25 ani tratati cu antidepresive, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Supravegherea stricta a pacientilor, in special a celor cu risc crescut , trebuie sa insoteasca terapia medicamentoasa, mai ales in stadiile initiale ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientii (si persoanele care au grija de acestia) trebuie avertizati cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a comportamentului suicidar sau ideatiei suicidare , a modificarilor comportamentale neobisnuite si, daca aceste simptome sunt prezente, sa se adreseze imediat medicului.
Pacientii (si persoanele care au grija de acestia) trebuie avertizati cu privire la necesitatea monitorizarii aparitiei acestor evenimente si sa se adreseze imediat medicului, daca sunt prezente aceste simptome.
Riscul de suicid trebuie luat in considerare la toti pacientii depresivi. De aceea, pacientii trebuie sa primeasca un numar limitat de capsule, in scopul reducerii riscului de supradozaj.
Agresivitate
Similar altor medicamente antidepresive, comportamentul agresiv poate sa apara in timpul tratamentului cu venlafaxina, la reducerea dozei sau la sfarsitul tratamentului. De aceea, se recomanda utilizarea cu precautie a venlafaxinei la pacientii cu antecedente de comportament agresiv.
Acatisie/agitatie psihomotorie
Utilizarea Venlafaxina Actavis a fost asociata cu aparitia acatisiei, caracterizata printr-o stare de neliniste neplacuta sau agasanta si nevoie de miscare, adeseori insotita de incapacitatea de a sta asezat sau a sta linistit. Cel mai probabil, aceasta apare in primele saptamani de tratament. La pacientii care prezinta aceste simptome, cresterea dozei poate fi daunatoare.
Manie/hipomanie
Mania/hipomania poate sa apara la un numar mic de pacienti cu tulburari afective, tratati cu antidepresive, incluzand venlafaxina.
Similar altor antidepresive, se recomanda utilizarea cu precautie a venlafaxinei la pacientii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburari bipolare.
In cursul tratamentului fazei depresive a psihozei maniaco-depresive, aceasta se poate transforma intr¬o faza maniacala.
Convulsii
Convulsiile apar foarte rar. Similar altor antidepresive, la pacientii cu epilepsie si/sau afectiuni organice cerebrale, este necesar un dozaj atent,insotit de o monitorizare stricta si periodica. Daca apar convulsii, tratamentul trebuie intrerupt.
Sindrom serotoninergic
Datorita mecanismului de actiune al venlafaxinei si al riscului de aparitie a sindromului serotoninergic, se recomanda precautie de fiecare data cand este necesara administrarea de venlafaxina in asociere cu alte medicamente care actioneaza asupra neurotransmisiei serotoninergice, de exemplu triptani, inhibitori MAO selectivi (moclobemida, toloxatona), linezolid, ISRS sau litiu (vezi pct. 4.5).
Sindrom neuroleptic malign
Similar altor ISRS, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii tratati deja cu medicamente antipsihotice, cunoscandu-se faptul ca, in cazul acestei asocieri, s-au raportat cazuri de simptome sugestive pentru sindromul neuroleptic malign.
Midriaza si glaucom cu unghi ingust
S-a raportat midriaza in legatura cu administrarea venlafaxinei ; in consecinta, pacientii cu presiune intraoculara crescuta sau pacientii cu risc de glaucom cu unghi ingust trebuie monitorizati strict.
Functie renala si hepatica
Inaintea initierii tratamentului cu venlafaxina, trebuie evaluate functiile renala si hepatica. La pacientii cu ciroza hepatica sau cu insuficienta renala moderata pana la severa, clearance-ul venlafaxinei si al metabolitului sau activ este redus, in timp ce timpul de injumatatire plasmatica prin eliminarea al acestor substante este prelungit.
Poate fi necesara administrarea de doze mai mici si prelungirea intervalului dintre doze. Similar altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti.
Diabet zaharat
La pacientii diagnosticati cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS/ INRS poate influenta controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozei de insulina si/sau antidiabetic oral.
Hiponatremie si sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) In legatura cu administrarea de antidepresive (incluzand ISRS), a fost raportat un singur caz de hiponatremie, secundar unui SIADH tranzitoriu (sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic). De obicei, hiponatremia a aparut la pacientii varstnici, la pacientii tratati cu diuretice sau la pacientii cu depletie volemica de alta etiologie.
In timpul tratamentului cu venlafaxina, la varstnici, in cadrul studiilor dupa punerea pe piata, au existat doar cateva raportari rare, spontane, de SIADH. Desi asemenea evenimente apar in timpul utilizarii venlafaxinei, nu s-a putut stabili o relatie cauzala, intre acestea. In timpul tratamentului cu venlafaxina, in special la varstnici, s-au raportat cazuri rare de hiponatremie , iar natremia a revenit la valori normale dupa intreruperea tratamentului cu venlafaxina.
Administrarea venlafaxinei la varstnici trebuie sa se faca cu precautie, in special la pacientii tratati cu diuretice sau la cei cu depletie volemica de etiologie diferita.
Se recomanda o stabilire atenta a dozei, insotita de o monitorizare stricta si regulata, in urmatoarele cazuri:
• tulburari de mictiune (de exemplu hipertrofie de prostata, desi aceste tulburari nu sunt de asteptat in timpul tratamentului cu venlafaxina, datorita efectului anticolinergic slab al venlafaxinei);
• glaucom acut cu unghi ingust, presiune intraoculara crescuta (din nou, exista un risc mic de aparitie a acestor afectiuni, in timpul tratamentului cu venlafaxina, datorita efectului sau anticolinergic slab);
• hipotensiune arteriala sau hipertensiune arteriala.
Hipercolesterolemie
La pacientii tratati cu venlafaxina, pe o perioada de cel putin 3 luni, in studiile clinice de lunga durata, placebo-controlate, poate sa apara o crestere clinic semnificativa a colesterolemiei. Daca apare hipercolesterolemie, se recomanda reevaluarea clinica, in scopul tratarii acestei afectiuni sau schimbarea cu alt medicament antidepresiv .
Varstnici
Pacientii varstnici sunt, in mod obisnuit, mai sensibili la tratamentul cu antidepresive. Se recomanda precautii speciale la cresterea dozelor (vezi pct. 4.2).
Risc de hemoragii
Riscul de hemoragii la nivelul pielii si al mucoaselor poate fi crescut la pacientii tratati cu venlafaxina. Similar altor substante care inhiba recaptarea serotoninei, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie in cazul pacientilor cu risc crescut de hemoragie la nivelul acestor zone.
Sindrom de intrerupere observat la oprirea tratamentului
Simptome ale sindromului de intrerupere sunt frecvente la oprirea tratamentului, in special daca oprirea este efectuata brusc (vezi pct. 4.8).
Riscul aparitiei sindromului de intrerupere poate depinde de o serie de factori, care includ durata tratamentului, doza administrata si frecventa de reducere a dozei. Cel mai frecvent au fost raportate reactii cum sunt: ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezii), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor si cefalee. In general, aceste simptome sunt de intensitate usoara pana la moderata, insa, la unii pacienti pot fi de intensitate severa. In mod obisnuit, acestea pot sa apara in primele zile de la intreruperea tratamentului, dar au fost raportate si cazuri foarte rare de astfel de simptome, la pacientii care au omis, neintentionat, o doza. In general, aceste simptome sunt autolimitante si se remit, de obicei, in decurs de 2 saptamani, dar la unii pacienti, pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). In consecinta, se recomanda ca intreruperea tratamentului cu Venlafaxina Actavis sa fie efectuata treptat, pe o perioada de cateva saptamani sau luni, in concordanta cu necesitatile pacientului (vezi pct. 4.2).
Deoarece contine lactoza, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Excipientul galben amurg (E 110) poate provoca reactii alergice.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO)
S-au raportat reactii adverse (unele dintre acestea fiind severe) la pacientii la care tratamentul cu venlafaxina a fost initiat imediat dupa intreruperea tratamentului cu IMAO si la pacientii la care terapia cu IMAO a fost initiata imediat dupa intreruperea tratamentului cu venlafaxina. Aceste raportari au inclus: tremor, mioclonii, diaforeza, greata, varsaturi, eritem facial tranzitoriu, ameteli, hipertermie cu caracteristici asemanatoare sindromului neuroleptic malign, sindrom serotoninergic, convulsii si deces.
In timpul administrarii concomitente cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)/inhibitori MAO, s-au raportat urmatoarele reactii adverse: hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale statusului mintal (incluzand agitatie extrema, care progreseaza spre delir si coma) si manifestari asemanatoare sindromului neuroleptic malign.
Datorita riscului aparitiei acestor reactii adverse si a interactiunilor cu consecinte severe (uneori letale) care au fost raportate in timpul administrarii concomitente cu sau la o utilizare consecutiva imediata, a unui inhibitor al MAO sau a altor antidepresive cu proprietati farmacologice similare cu cele ale venlafaxinei, venlafaxina nu trebuie administrata concomitent cu un inhibitor MAO sau in decurs de 14 zile dupa intreruperea tratamentului cu un inhibitor MAO. Inainte de initierea tratamentului cu inhibitor de MAO trebuie sa existe o perioada de cel putin 7 zile, de la intreruperea tratamentului cu venlafaxina (vezi pct. 4.3).
In cazul initierii tratamentului cu venlafaxina, dupa 14 zile de la intreruperea tratamentului cu inhibitor MAO, in primele zile, se recomanda o doza zilnica unica de 37,5 mg venlafaxina.
Recomandarile mentionate mai sus, cu privire la intervalul de timp dintre intreruperea tratamentului cu inhibitor MAO si initierea terapiei cu venlafaxina, s-au stabilit pe baza datelor referitoare la inhibitorii MAO ireversibili.
Intervalul de timp necesar intre intreruperea tratamentului cu moclobemida (un inhibitor de MAO reversibil) si initierea terapiei cu venlafaxina, poate fi mai mic de 14 zile. Cu toate acestea, avand in vedere riscul de reactii adverse (descris anterior) asociat cu utilizarea de inhibitori de MAO, la schimbarea tratamentului unui pacient, de la moclobemida la venlafaxina, se va asigura o perioada adecvata, fara tratament. Atunci cand se determina perioada adecvata, fara tratament, se vor lua in considerare proprietatile farmacologice ale moclobemidei precum si evaluarea clinica a fiecarui pacient de catre medicului curant.
Substante active cu risc de declansare a sindromului serotoninergic
Datorita mecanismului de actiune al venlafaxinei si a riscului de sindrom serotoninergic, se recomanda precautie atunci cand este necesara administrarea de venlafaxina in asociere cu alte medicamente care pot afecta neurotransmisia serotoninergica (de exemplu triptani, inhibitori selectivi ai MAO (moclobemida, toloxatona) linezolid, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sau litiu (vezi pct. 4.4).
Substante active cu risc de declansare a sindromului neuroleptic malign
Similar altor ISRS, se recomanda administrarea cu precautie a venlafaxinei la pacientii tratati cu antipsihotice, deoarece, in cazul acestei asocieri, au fost raportate simptome sugestive pentru sindromul neuroleptic malign.
Alfa si beta simpatomimetice
Medicamentele alfa si beta simpatomimetice (adrenalina, noradrenalina, dopamina) administrate prin injectare subcutanata si gingivala, in cazul unei manevre hemostatice, pot determina tulburari ale frecventei cardiace ventriculare, datorita cresterii excitabilitatii cardiace. Asocierea de venlafaxina cu medicamente alfa si beta simpatomimetice, in cazul in care sunt administrate intravenos, poate determina hipertensiune arteriala paroxistica si posibile tulburari ale frecventei cardiace (prin inhibarea actiunii medicamentului simpatomimetic la nivelul componentei simpatice) .
Hypericum perforatum (sunatoare)
Administrarea concomitenta de venlafaxina cu preparate din plante medicinale, care contin sunatoare (Hypericum perforatum) poate determina potentarea activitatii serotoninergice, cu o incidenta mai mare de aparitie a evenimentelor adverse.
Terapie electroconvulsivanta
Experienta clinica referitoare la utilizarea venlafaxinei concomitent cu TEC este limitata. Deoarece s-a raportat prelungirea in timp a activitatii convulsivante, in cazul utilizarii concomitente cu antidepresive ISRS, se recomanda precautie.
Alcool etilic
La voluntarii sanatosi, profilurile farmacocinetice ale venlafaxinei, ODV (O-demetilvenlafaxinei) si etanolului nu au fost modificate atunci cand s-a administrat etanol (0,5 g/kg o data pe zi). Administrarea venlafaxinei nu a potentat efectele alcoolului etilic de deprimare a performantei motorii sau mintale. Cu toate acestea, similar administrarii altor substante cu actiune la nivelul SNC, pacientilor li se va recomanda evitarea consumului de alcool etilic in timpul tratamentului cu venlafaxina.
Anticoagulante
Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente a inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) cu medicamentele anticoagulante (AINS, derivati ai acidului salicilic, ticlopidina
etc.) sau cu alte medicamente care pot creste riscul de hemoragie. Se recomanda prudenta si in cazul administrarii la pacienti cu tulburari de coagulare.
Medicamentele pentru reducerea greutatii
Pana in prezent, nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea tratamentului cu venlafaxina in asociere cu medicamente pentru scaderea greutatii corporale (incluzand fentermina). Nu se recomanda administrarea concomitenta de clorhidrat de venlafaxina si medicamente pentru scaderea greutatii corporale. Nu este indicata administrarea de clorhidrat de venlafaxina, in monoterapie sau in asociere, ca medicament pentru reducerea greutatii.
Clozapina
Dupa administrarea de venlafaxina, au existat raportari cu privire la cresterea concentratiei plasmatice a clozapinei, asociata, temporar, cu evenimente adverse cum sunt convulsiile.
Warfarina
La pacientii tratati cu warfarina, dupa adaugarea la schema terapeutica a venlafaxinei, poate sa apara potentarea efectelor anticoagulante, incluzand cresterea timpului de protrombina (TP), a timpului partial de tromboplastina sau a raportului international normalizat (INR).
Litiu si diazepam
La subiectii sanatosi la care s-a administrat venlafaxina (intr-o schema terapeutica in cadrul careia s-au administrat 50 mg, la intervale de 8 ore) in asociere cu diazepam (o doza unica de 10 mg) sau litiu (o doza unica de 600 mg), proprietatile farmacocinetice ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei (ODV) nu s-au modificat. Administrarea de venlafaxina nu determina modificari ale efectelor psihomotorii si psihometrice induse de litiu. S-au primit raportari cu privire la faptul ca interactiunea dintre venlafaxina si litiu a determinat concentratii plasmatice crescute ale litiului.
Cimetidina
Cimetidina inhiba metabolizarea venlafaxinei la nivelul primului pasaj hepatic, dar nu a avut un efect evident asupra formarii sau eliminarii O-demetil-venlafaxinei (ODV), care este prezenta in cantitati mai mari in circulatia sistemica. De aceea, nu par a fi necesare ajustari ale dozelor in cazul administrarii concomitente de venlafaxina si cimetidina. La pacientii varstnici si la cei cu insuficienta hepatica, este posibil ca aceasta interactiune sa fie mai pronuntata, de aceea, in cazul administrarii concomitente de venlafaxina si cimetidina, la acesti pacienti, este indicata monitorizare clinica.
Risperidona
In timpul administrarii concomitente a venlafaxinei si risperidonei, s-a constatat ca venlafaxina a crescut ASC a risperidonei cu 32% si a scazut Cl/F acesteia cu 38%, in timp ce ASC a 9-hidroxirisperidonei si a fractiunii active (risperidona si 9-OH-risperidona) nu s-a modificat semnificativ.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a demonstrat o scadere cu 28% a ASC si o scadere cu 36% a Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a influentat farmacocinetica venlafaxinei si a ODV. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestei interactiuni.
Haloperidol
Administrarea orala concomitenta de haloperidol, in conditiile in care concentratia venlafaxinei a atins starea de echilibru ,a determinat scaderea clearance-ului total al haloperidolului, avand ca rezultat o crestere a ASC a haloperidoului. In plus, in cazul administrarii concomitente de venlafaxina si haloperidol, s-a constatat o crestere a Cmax a haloperidolului, in timp ce valoarea timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare (t 1/2) a ramas nemodificata. Mecanismul care explica aceasta observatie este necunoscut. Imipramina
Imipramina inhiba partial metabolizarea mediata de CYP2D6, prin care se formeaza metabolitul O-demetilvenlafaxina. Cu toate acestea, concentratia totala a ambelor substante active [venlafaxina si
O-demetilvenlafaxina (ODV)] nu a fost influentata de administrarea concomitenta cu imipramina, nefiind necesare ajustari ale dozelor. Proprietatile farmacocinetice ale imipraminei si 2-OH-imipraminei nu sunt influentate de venlafaxina. Cu toate acestea, ASC, Cmax si Cmin ale desipraminei au crescut cu aproximativ 35%, in prezenta venlafaxinei. S-a observat o crestere a ASC a 2-OH-desimipraminei de 2,5-4,5 ori.
In studiile clinice, evaluarea retrospectiva a pacientilor, carora li s-a administrat venlafaxina concomitent cu un antihipertensiv sau cu antidiabetice orale, nu a demonstrat nicio incompatibilitate intre tratamentul cu venlafaxina si tratamentul cu oricare dintre aceste medicamente.
Nu s-au efectuat studii clinice pentru evaluarea efectelor utilizarii in asociere a venlafaxinei cu alt medicament antidepresiv.
Medicamente care inhiba CYP2D6 si CYP3A4
Principalele cai de eliminare ale venlafaxinei sunt prin intermediul CYP2D6 si CYP3A4. Venlafaxina este metabolizata in principal la nivel hepatic, prin intermediul izoenzimei CYP2D6, la metabolitul sau activ O-demetilvenlafaxina (ODV) si prin intermediul izoenzimei CYP3A3/4 la N-demetilvenlafaxina. Pe baza profilului farmacocinetic al venlafaxinei, stabilit la pacientii tratati concomitent cu un inhibitor de CYP2D6, se considera ca, la acesti pacienti, nu este necesara ajustarea dozelor. Nu au fost studiate pana in prezent interactiunile in cazul administrarii simultane de venlafaxina si inhibitori ai CYP2D6 si CYP3A4 (cele doua cai majore de eliminare). Desi metabolizarea venlafaxinei prin intermediul CYP3A4 se face in proportie mai mica, comparativ cu metabolizarea prin intermediul CYP2D6, exista posibilitatea unei interactiuni clinic semnificative intre inhibitorii CYP3A4, implicat in metabolizare si venlafaxina, care poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale venlafaxinei,la persoanele cu deficit genetic de metabolizare prin intermediul CYP2D6 (7% din populatia Europei). De aceea, inhibitorii potenti ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, eritromicina, cimetidina, verapamil) sau asocierile de medicamente care inhiba ambele izoenzime, CYP3A4 si CYP2D6, nu trebuie sa se administreze concomitent cu venlafaxina, decat daca este absolut necesar.
Un studiu de farmacocinetica a demonstrat cresterea valorilor ASC (+36%) la metabolizatorii rapizi ai CYP2D6, in timp ce la unii subiecti, care erau metabolizatori lenti de CYP2D6, s-au determinat cresteri foarte mari ale ASC (de pana la 200%).
Substante active metabolizate prin intermediul citocromului P450
Studiile in vitro si/sau in vivo indica faptul ca venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6 si ca venlafaxina nu inhiba CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Venlafaxina si O-demetilvenlafaxina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 27% respectiv, 30%. In consecinta, nu sunt de asteptat interactiuni determinate de legarea de proteinele plasmatice a venlafaxinei si a metabolitului sau principal.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Datele care provin de la un numar limitat de sarcini expuse, nu indica prezenta unor efecte adverse ale venlafaxinei asupra sarcinii sau sanatatii fetale. In lichidul amniotic au fost detectate concentratii mari de venlafaxina. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potential nu este cunoscut. Venlafaxina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, decat daca este absolut necesar. Cand venlafaxina este utilizata in tratament de lunga durata, pana la nastere, la nou-nascut pot sa apara efecte ale sindromului de intrerupere.
Alaptarea
Venlafaxina si metabolitul sau activ sunt excretate in laptele matern. Efectul asupra copilului nu este clar. In consecinta, decizia de continuare/intrerupere a alaptarii sau de continuare/intrerupere a tratamentului cu venlafaxina trebuie sa tina cont de beneficiul alaptarii copilului si beneficiul tratamentului cu venlafaxina al mamei.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta discernamantul, gandirea sau aptitudinile motorii, desi, la voluntarii sanatosi, nu s-a demonstrat ca venlafaxina afecteaza capacitatea psihomotorie, cognitiva sau comportamentele complexe.
Medicamentul poate afecta in mod nefavorabil capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In consecinta, pacientii trebuie avertizati asupra potentialului de diminuare a capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Pacientii diagnosticati cu depresie prezinta o multitudine de simptome care sunt asociate (sau au legatura) cu manifestarile clinice al acestei boli. In consecinta, uneori, este dificil de determinat daca simptomele observate sunt datorate bolii in sine sau sunt reactii adverse la medicament.
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactiile adverse enumerate mai jos au fost clasificate in urmatoarele categorii:
Foarte frecvente: > 1/10
Frecvente: > 1/100 si < 1/10
Mai putin frecvente: > 1/1000 si < 1/100
Rare:> 1/10000 si < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile) Investigatii diagnostice
Rare: timp de sangerare prelungit
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: aritmie, incluzand tahicardie
Foarte rare: prelungirea intervalelor QT si QRS, fibrilatie ventriculara, tahicardie
ventriculara (incluzand torsada varfurilor), insuficienta cardiaca
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: echimoze, hemoragii la nivelul mucoaselor
Rare: timp de sangerare prelungit, trombocitopenie
Foarte rare: discrazii sanguine (incluzand agranulocitoza, anemie aplastica, neutropenie si
pancitopenie)
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenta, ameteli, cefalee, cresterea tonusului muscular, parestezie, tremor
Mai putin frecvente: mioclonii
Rare: convulsii, sindrom neuroleptic malign (SNM), sindrom serotoninergic
Foarte rare: reactii extrapiramidale (incluzand distonie si diskinezie), diskinezie tardiva
Tulburari oculare
Frecvente: tulburari de acomodare, midriaza, tulburari de vedere
Foarte rare: glaucom cu unghi ingust, glaucom acut
Tulburari acustice si vestibulare Mai putin frecvente: tinitus
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: cascat
Foarte rare: eozinofilie pulmonara, cu simptome cum sunt dispnee si dureri toracice
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: scaderea apetitului alimentar, constipatie, greata, varsaturi, xerostomie
Mai putin frecvente: alterarea gustului, bruxism, diaree
Foarte rare: pancreatita
Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: tulburari de mictiune (in special, senzatie de urinare)
Mai putin frecvente: retentie urinara
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpiratie (incluzand transpiratii nocturne)
Mai putin frecvente: dermatita, reactii de fotosensibilitate, eruptie cutanata tranzitorie, alopecie
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, prurit, urticarie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte rare: rabdomioliza
Tulburari endocrine
Foarte rare: cresterea concentratiei plasmatice a prolactinei
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: cresterea colesterolemiei (in special in legatura cu tratamentul de lunga durata
si, posibil, la utilizarea de doze mari), scadere ponderala Mai putin frecvente: hiponatremie, crestere in greutate
Rare: sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburari vasculare
Frecvente: hipertensiune arteriala, vasodilatatie (in majoritatea cazurilor, bufeuri),
echimoze, hemoragii la nivelul mucoaselor
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica, sincopa
Rare: hemoragii (incluzand hemoragii cerebrale), hemoragii gastrointestinale
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie/oboseala
Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: reactii de fotosensibilitate
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: valori anormale ale testelor functionale hepatice
Rare: hepatita
Tulburari ale aparatului genital si sanului:
Frecvente: anomalii de ejaculare/orgasm (barbati), anorgasmie, disfunctie erectila,
reducerea libidoului Mai putin frecvente: orgasm anormal (femei), menoragie
Tulburari psihice
Frecvente: vise anormale, insomnie, nervozitate, sedare
Mai putin frecvente: agitatie, apatie, halucinatii
Rare: reactii maniacale, idei suicidare/comportament suicidar, neliniste
psihomotorie/acatisie (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: delir
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile dupa punerea pe piata
Tulburari cardiovasculare: insuficienta cardiaca, aritmii, dureri toracice
Tulburari respiratorii: pneumonie interstitiala
Tulburari gastro-intestinale: pancreatita Tulburari hematologice
si limfatice: hemoragii (incluzand hemoragii cerebrale), discrazii sanguine
(incluzand agranulocitoza, anemie aplastica, neutropenie si pancitopenie)
Tulburari psihice: agitatie, delir
Suplimentar, au fost raportate, de asemenea, urmatoarele reactii adverse:
Tulburari generale: cefalee, dureri abdominale, dureri ale spatelui, simptome
asemanatoare gripei, dureri, infectii
Tulburari respiratorii: faringita, rinita, sinuzita
Cu toate ca aceste evenimente raportate au aparut in timpul tratamentului cu venlafaxina, nu exista o legatura cauzala cunoscuta cu Venlafaxina Actavis.
Simptome ale sindromului de intrerupere observate la oprirea tratamentului cu venlafaxina Intreruperea tratamentului cu venlafaxina (in special atunci cand se intrerupe brusc) determina in mod frecvent simptome ale sindromului de intrerupere. Reactiile cel mai frecvent raportate sunt ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezie), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor si cefalee. In general, aceste evenimente au fost usoare pana la moderate si autolimitante, totusi, la unii pacienti, pot fi severe si/sau prelungite. De aceea, se recomanda ca, atunci cand tratamentul cu venlafaxina nu mai este necesar, intreruperea sa se efectueze cu atentie, gradat, prin scaderea treptata a dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).
4.9 Supradozaj
Raportarile dupa punerea pe piata a medicamentului au inclus cazuri de deces la pacienti care au luat accidental o doza de venlafaxina mai mare decat cea recomandata, in special in asociere cu alcool etilic si/sau alte medicamente.
Simptome
Simptomele raportate dupa administrarea unei doze de venlafaxina mai mare decat cea recomandata includ modificari ale starii de constienta (de la somnolenta pana la coma), dar si agitatie, tulburari gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturi si diaree, tremor, hipertensiune arteriala (usoara) si tahicardie. Au mai fost raportate modificari ale electrocardiogramei (prelungirea intervalului QT, bloc de ramura, prelungirea intervalului QRS), tahicardie sinusala si tahicardie ventriculara, bradicardie, hipotensiune arteriala, convulsii epileptice, vertij si coma.
Tratament
Trebuie sa se asigure permeabilitatea cailor respiratorii, aport de oxigen si ventilatie. Tratamentul consta in masuri de reducere a absorbtiei (cum este lavajul gastric, daca este instituit imediat dupa ingerarea unor cantitati mari sau administrarea de carbune activat in asociere cu sulfat de sodiu). In continuare, tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Nu se recomanda inducerea emezei, daca exista riscde aspiratie. Ritmul cardiac si functiile vitale trebuie monitorizate strict. Venlafaxina si O-demetilvenlafaxina nu sunt eliminate prin dializa. Nu se cunoaste un antidot specific pentru venlafaxina.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antidepresive, codul ATC: N06AX16
Venlafaxina este un antidepresiv, cu structura noua, diferita chimic de cea a antidepresivelor triciclice, tetraciclice sau a altor antidepresive disponibile.
Studiile preclinice au evidentiat ca venlafaxina si metabolitul principal al acesteia, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori potenti ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina inhiba usor recaptarea dopaminei.
Studiile la animale au demonstrat ca antidepresivele triciclice pot reduce sensibilitateareceptorilor B-adrenergici, dupa administrare cronica.In schimb, venlafaxina si metabolitul sau activ reduc sensibilitatea receptorilor B-adrenergici atat in cazul administrarii acute (doza unica), cat si in cazul administrarii cronice. Pana in prezent, semnificatia clinica a acestui efect nu este cunoscuta. Venlafaxina si principalul sau metabolit sunt echipotente, in ceea ce priveste actiunea generala asupra recaptarii neurotransmitatorilor.
In vitro, la sobolan, s-a constatat ca venlafaxina nu are, practic, afinitate pentru receptorii colinergici muscarinici, histaminergici H1 sau receptorii a1-adrenergici. Venlafaxina nu prezinta actiune inhibitorie asupra monoaminooxidazei (MAO).
Episoade de depresie majora:
Intr-un studiu clinic, pacientii din ambulatoriu (cu istoric de depresie recurenta si care au raspuns la tratamentul cu venlafaxina in 8 saptamani si au prezentat o ameliorare constanta in timpul fazei initiale de tratament deschis, cu durata de 6 luni) au fost repartizati aleator pentru tratamentul de intretinere, fie in grupul de tratament cu venlafaxina, fie in grupul la care s-a administrat placebo, . In urma acestui studiu, s-a demonstrat o rata a recurentei simptomelor depresive semnificativ mai mica la pacientii tratati cu venlafaxina, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
5.2. Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Venlafaxina este absorbita aproape in totalitate si este metabolizata in proportie mare, formandu-se O-demetilvenlafaxina. Biodisponibilitatea absoluta a venlafaxinei, in cazul administrarii de comprimate cu eliberare imediata, este aceeasi cu cea observata in cazul administrarii de capsule cu eliberare prelungita: aproximativ 40%-45%. La administrarea dozelor zilnice egale de venlafaxina (fie sub forma de comprimate cu eliberare imediata, administrate de doua ori pe zi, fie sub forma de capsule cu eliberare prelungita, administrate o data pe zi), ASC a venlafaxinei a fost similara cu ASC a O-demetilvenlafaxinei.
Distributie
Venlafaxinei si O-demetilvenlafaxina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ
27%, respectiv 30%.
Metabolizare
Dupa absorbtie, venlafaxina este metabolizata in proportie mare, presistemic, la nivel hepatic. Metabolitul principal al venlafaxinei este O-demetilvenlafaxina. De asemenea, venlafaxina este metabolizata si la N-demetilvenlafaxina, N2O-didemetilvenlafaxina si la alti metaboliti secundari. Studiile in vitro indica faptul ca formarea O-demetilvenlafaxinei este catalizata de CYP2D6, iar formarea N-demetilvenlafaxinei este catalizata de CYP3A3/4.
Metabolizarea mediata prin intermediul CYP2D6 nu are relevanta, in ceea ce priveste dozarea venlafaxinei la metabolizatorii lenti si la metabolizatorii rapizi. In ambele grupuri, expunerea totala la substantele active (venlafaxina si O-demetilvenlafaxina) este similara.
Eliminare
Principala cale de eliminare a venlafaxinei si a O-demetilvenlafaxinei este cea renala. Aproximativ 87% dintr-o doza unica de venlafaxina este recuperata in urina, intr-un interval de 48 de ore, sub forma de venlafaxina nemodificata, O-demetilvenlafaxina neconjugata, O-demetilvenlafaxina conjugata sau alti metaboliti secundari.
Administrarea de doze repetate
In timpul administrarii orale de doze repetate, concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei sunt atinse in interval de 3 zile. In cadrul intervalului de dozaj,
cuprins intre 75-450 mg pe zi, venlafaxina si O-demetilvenlafaxina prezinta farmacocinetica liniara. La voluntarii sanatosi, nu s-a observat o acumulare neasteptata de venlafaxina sau de O-demetilvenlafaxina, in cazul administrarii de doze repetate.
Interactiuni cu alimente si grupuri speciale de pacienti
Administrarea venlafaxinei cu alimente nu a avut niciun efect asupra absorbtiei acesteia sau a formarii ulterioare a O-demetilvenlafaxinei.
Varsta si sexul subiectilor nu afecteaza semnificativ farmacocinetica venlafaxinei. La pacientii cu varsta peste 60 de ani, s-a observat o reducere cu 20% a clearance-ului O-demetilvenlafaxinei; aceasta a fost determinate, probabil, de reducerea functiei renale, care apare in mod frecvent la varstnici.
La unii pacienti diagnosticati cu ciroza hepatica compensata, atat farmacocinetica venlafaxinei cat si a O-demetilvenlafaxinei au fost semnificativ alterate. Reducerea atat a metabolizarii venlafaxinei cat si a eliminarii O-demetilvenlafaxinei determina cresterea concentratiilor plasmatice ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei.
La pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa, clearance-ul total al venlafaxinei si al O-
demetilvenlafaxinei a scazut, iar timpul de injumatatire plasmatica a fost prelungit.
Scaderea clearance-ului total a fost mult mai accentuata la pacientii cu un clearance al creatininei < 30
ml/min.
5.3 Date preclinice de siguranta
In studiile de toxicitate cronica cu venlafaxina, efectele de la nivelul SNC au fost predominante. Intr-o gama larga de teste in vitro si in vivo, venlafaxina si metabolitul sau principal nu au demonstrat mutagenitate. Studiile de lunga durata cu venlafaxina, efectuate la sobolani si soareci, nu au evidentiat carcinogenitate. Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere, efectuate la sobolani si iepuri, nu au evidentiat efecte teratogene, dar, la sobolani, s-au observat efecte embriotoxice. Scaderea greutatii fetusilor, cresterea numarului de nasteri de feti morti si a mortalitatii puilor au fost observate la doze imediat superioare dozei maxime zilnice la om.
In vitro, la concentratii micromolare, s-a observat o blocare partiala a canalelor de sodiu de la nivelul cordului. Nu este clara relatia dintre aceasta constatare si aparitia aritmiilor si fibrilatiei ventriculare, dupa supradozaj sau dupa inhibarea metabolizarii venlafaxinei.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleu
Lactoza monohidrat Celuloza microcristalina Croscarmeloza sodica Povidona
Stearat de magneziu Film
Hipromeloza 6cP Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Galben amurg FCF (E 110)
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Aceste medicamente nu necesita conditii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Venlafaxina Actavis 25 mg, comprimate filmate
Cutie cu un blister din PVC/Al a 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 7 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Venlafaxina Actavis 37,5 mg, comprimate filmate
Cutie cu un blister din PVC/Al a 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 7 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Venlafaxina Actavis 50 mg, comprimate filmate
Cutie cu un blister din PVC/Al a 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 7 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Venlafaxina Actavis 75 mg, comprimate filmate
Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate
Cutie cu un blister din PVC/Al a 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 7 blistere din PVC/Al a cate 14 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC-ACLAR/Al a cate 10 comprimate
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
ACTAVIS S.R.L.,
B-dul Ion Mihalache nr. 11, cod 011171, sector 1, Bucuresti, Romania
