Indicatii: Atoris este indicat ca adjuvant al dietei pentru scaderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului, apolipoproteinei B si trigliceridelor la pacientii cu hipercolesterolemie primara, inclusiv hipercolesterolemia familiala
Atoris 10 mg, comprimate filmate
Atoris 20 mg, comprimate filmate
Atoris 40 mg, comprimate filmate
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Atoris 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine atorvastatina 10 mg sub forma de atorvastatina calcica. Atoris 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine atorvastatina 20 mg sub forma de atorvastatina calcica. Atoris 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine atorvastatina 40 mg sub forma de atorvastatina calcica.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat.
Comprimate de 10 mg: rotunde, convexe, de culoare alba, cu margini tesjte. Comprimate de 20 mg: rotunde, convexe, de culoare alba, cu margini tesite. Comprimate de 40 mg: rotunde, convexe, de culoare alba, cu margini tesite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atoris este indicat ca adjuvant al dietei pentru scaderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului, apolipoproteinei B si trigliceridelor la pacientii cu hipercolesterolemie primara, inclusiv hipercolesterolemia familiala (varianta heterozigota), hipercolesterolemie poligenica sau combinata (mixta), hiperlipidemie (corespunzatoare tipurilor Ila and lib din clasificarea Fredrickson), cand raspunsul la dieta si alte masuri nonfarmacologice nu este adecvat.
Atoris este, de asemenea, indicat pentru scaderea colesterolului total si LDL-colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza-LDL) sau in cazul in care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Preventia bolilor cardiovasculare
Preventia evenimentelor cardiovasculare la pacientii la care se estimeaza ca au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalti factori de risc.
4.2 Doze si mod de administrare
Pacientul trebuie sa urmeze o dieta hipocolesterolemianta standard inainte de a incepe tratamentul cu Atoris si trebuie sa continue aceasta dieta in timpul tratamentului cu Atoris. Dozele trebuie individualizate corespunzator valorilor initiale ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei, precum si raspunsului fiecarui pacient.
Doza initiala uzuala este 10 mg o data pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuata la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Doza maxima este 80 mg o data pe zi. Nu exista date disponibile privind utilizarea dozelor mai mari de 20 mg pe zi la pacientii cu varsta sub 18 ani.
Fiecare doza zilnica de atorvastatina se administreaza in priza unica si poate fi luata in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.
Administrare orala.
Pentru stabilirea obiectivelor tratamentului, trebuie consultate ghidurile de tratament actuale. Hipercolesterolemie primara si hiperlipidemie combinata (mixta)
La majoritatea pacientilor, doza adecvata este de 10 mg atorvastatina o data pe zi. Raspunsul terapeutic este evident in urmatoarele 2 saptamani, iar raspunsul terapeutic maxim se obtine de obicei in 4 saptamani. Raspunsul se mentine pe perioada tratamentului cronic.
Hipercolesterolemie familiala heterozigota
Tratamentul trebuie initiat cu Atoris 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate si ajustate la fiecare 4 saptamani, pana la doza de 40 mg atorvastatina pe zi. Dupa aceea, aceeasi doza poate fi crescuta pana la maxim 80 mg pe zi sau se poate asocia cu rasina fixatoare de acizi biliari cu atorvastatina 40 mg o data pe zi.
Hipercolesterolemie familiala homozigota
Doza de atorvastatina la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este de 10-80 mg pe zi. La acesti pacienti, atorvastatina trebuie utilizata ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau in cazul in care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Intr-un studiu de tip "compassionate-use", efectuat la 64 de pacienti au fost 46 de pacienti la care au fost disponibile informatii contirmate legate de receptorul LDL. Din acesti 46 de pacienti, reducerea procentuala medie a LDL-C a fost inregistrata la aproximativ 21%. Atorvastatina s-a administrat in doze de pana la 80 mg pe zi.
Preventia bolilor cardiovasculare
In studiile de preventie primara, doza a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru obtinerea unor concentratii de LDL-colesterol in conformitate cu recomandarile actuale.
Pacienti cu insuficienta renala
Afectiunile renale nu influenteaza concentratia plasmatica si nici efectele Atoris asupra lipidelor sanguine; de aceea, nu este necesara ajustarea dozei.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Atoris trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct.4.4 si 5.2). Atoris este contraindicat la pacientii cu o afectiune hepatica activa (vezi pct. 4.3).
Varstnici
Eficacitatea si siguranta la pacientii cu varsta mai mare de 70 de ani, care utilizeaza dozele recomandate, este similara cu cea intalnita in populatia generala.
Copii
Experienta la copii este limitata la un numar mic de pacienti cu dislipidemii severe, cum sunt hipercolesterolemiile familiale homozigotee (vezi pct. 5.1). Datele de siguranta privind dezvoltarea nu au fost evaluate la aceasta categorie de pacienti.
Tratamentul la copii se face numai sub supraveghere medicala de specialitate.
4.3 Contraindicatii
Atoris este contraindicat:
• la pacienti cu hipersensibilitate la atorvastatina sau la oricare dintre excipientii medicamentului;
• la pacienti cu boli hepatice active sau cu cresteri persistente neexplicabile ale transaminazelor serice, care depasesc de 3 ori limita superioara a valorilor normale;
• la pacienti cu miopatie;
• in timpul sarcinii;
• in timpul alaptarii;
• la femeile cu potential fertil si care nu utilizeaza metode adecvate de contraceptie.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are
Efecte hepatice
Inainte de inceperea tratamentului si apoi periodic pe durata tratamentului, trebuie efectuate teste ale functiei hepatice. La pacientii la care in timpul tratamentului se constata semne sau simptome ale unei afectiuni hepatice, trebuie testata functia hepatica. Pacientii la care se observa o crestere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizati pana la revenirea la valorile normale. In cazul cresterii valorilor transaminazelor de peste 3 fata de limita superioara a valorilor normale, se recomanda fie reducerea dozei, fie intreruperea tratamentului cu Atoris (vezi pct. 4.8).
Atoris trebuie administrat cu precautie la pacientii care consuma cantitati importante de alcool etilic si/sau la cei cu afectiuni hepatice in antecedente.
Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativa a valorilor colesterolului Intr-un studiu retrospectiv, referitor la accidente vasculare cerebrale la pacientii fara boala coronariana, care au prezentat recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic tranzitoriu, s-a observat o incidenta mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacientii in tratament cu atorvastatina 80 mg, comparativ cu pacientii cu placebo. Cresterea riscului a fost mai mare la pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu un infarct lacunar cerebral. La pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu un infarct lacunar cerebral, raportul risc/beneficiu in cazul tratamentului cu atorvastatina 80 mg nu este stabilit; de aceea, inainte de initierea tratamentului, trebuie luat in considerare riscul potential al accidentului vascular cerebral hemoragic (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rareori musculatura scheletica si determina mialgie, miozita si miopatie, care pot evolua catre rabdomioliza, o afectiune care poate pune viata in pericol, caracterizata prin cresteri marcate ale valorilor CPK (> 10 ori limita superioara a normalului), mioglobinemie si mioglobinurie care poate duce la insuficienta renala.
Inainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandata cu precautie pacientilor cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Concentratia de creatinfosfokinaza (CPK) trebuie determinata inaintea initierii tratamentului cu statine in urmatoarele situatii:
- Insuficienta renala,
- Hipotiroidism,
- Antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare,
- Antecedente de miopatie indusa de o statina sau de un fibrat,
- Antecedente de boala hepatica si/sau in cazul in care se consuma cantitati importante de alcool
la persoanele varstnice (cu varsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinari trebuie luata in considerare in functie de prezenta altor factori predispozanti pentru rabdomioliza.
In aceste situatii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului fata de beneficiile urmarite, recomandandu-se monitorizarea clinica a pacientilor.
In cazul concentratiei semnificativ crescute ale CPK (>5 ori LSN = limita superioara a normalului) fata de valorile normale, tratamentul nu trebuie initiat.
Determinarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic intens sau in prezenta oricarei alte cauze posibile de crestere a CPK, deoarece interpretarea rezultatelor este dificila. In cazul in care concentratia de CPK este semnificativ mai mare decat valorile normale (>5 ori LSN), determinarea se repeta dupa 5-7 zile, pentru contirmarea rezultatelor.
In timpul tratamentului
Pacientii trebuie rugati sa semnaleze imediat durerile musculare, crampele sau senzatia de slabiciune musculara, mai ales daca aceste simptome sunt insotite de afectarea starii generale sau febra;
- Daca aceste simptome apar in timpul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinate valorile CPK. Daca aceste valori sunt semnificativ crescute (>5 ori LSN), tratamentul trebuie intrerupt;
Daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca valorile CPK sunt crescute < 5 x LSN, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului;
- Daca simptomele dispar si valorile CPK revin la normal, poate fi luata in considerare reinceperea tratamentului cu atorvastatina sau initierea tratamentului cu o alta statina, cu utilizarea dozelor minime si monitorizarea atenta a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt in cazul cresterii clinic semnificative a concentratiei CPK (>10 x LSN), sau daca se suspecteaza sau se contirma rabdomioliza.
Riscul de rabdomioliza creste atunci cand atorvastatina este administrata concomitent cu alte medicamente, cum sunt: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, niacina, gemfibrozil, alti derivati de acid fibric sau inhibitorii proteazei HIV (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8). Riscul de miopatie este, de asemenea, crescut la utilizarea concomitenta cu ezetimib. Daca este posibil, in locul acestor medicamente se recomanda tratamente alternative (fara interactiuni). In cazul in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina este necesara, trebuie evaluat cu atentie raportul risc/beneficiu.
La pacientii in tratament cu medicamente care cresc concentratiile plasmatice de atorvastatina, se recomanda o doza initiala scazuta de atorvastatina.
In cazul utilizarii ciclosporinei, claritromicinei si itraconazolului, se recomanda scaderea dozei maxime de atorvastatina si monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).
La pacientii cu varsta sub 18 ani, nu s-au efectuat studii asupra eficacitatii si sigurantei pentru perioade de tratament mai lungi de 52 saptamani, iar efectele cardiovasculare pe termen lung nu se cunosc. Efectele atorvastatinei la copii cu varsta sub 10 ani si la fete in perioada de pre-menarha nu au fost studiate.
Efectele pe termen lung asupra dezvoltarii cognitive, cresterii si maturarii la pubertate sunt necunoscute.
Atoris contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Riscul aparitiei unei miopatii este crescut in timpul utilizarii concomitente de inhibitori ai HMG-CoA-reductazei cu ciclosporina, fibrati, antibiotice macrolidice, inclusiv eritromicina, antimicotice azolice sau niacina si, in cazuri rare, a aparut rabdomioliza cu insuficienta renala secundara mioglobinuriei.
Cand la pacienti se administreaza medicamente care cresc concentratiile plasmatice ale atorvastatinei, doza initiala de atorvastatina trebuie sa fie 10 mg o data pe zi. In cazul utilizarii ciclosporinei, claritromicinei si itraconazolului, trebuie utilizata o doza maxima mai mica de atorvastatina (vezi mai jos si pct. 4.2). Lipidemia trebuie monitorizata, pentru determinarea celei mai mici doze eficace de atorvastatina (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Atorvastatina este metabolizata de izoenzima 3A4 a citocromului P450. Pot apare interactiuni cand atorvastatina este administrata impreuna cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu ciclosporina, antibiotice macrolidice, inclusiv eritromicina si claritromicina, nefazodona, antimicotice azolice, inclusiv itraconazolul si inhibitori ai proteazei HIV). Administrarea concomitenta poate determina cresterea concentratiei plasmatice a atorvastatinei. De aceea, este necesara precautie speciala in cazul utilizarii concomitente cu aceste medicamente (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai glicoproteinei P
Atorvastatina si metabolitii acesteia sunt substraturi ale glicoproteinei P. Inhibitorii glicoproteinelor P (de exemplu, ciclosporina) pot creste biodisponibilitatea atorvastatinei. Administrarea concomitenta de atorvastatina 10 mg si ciclosporina 5,2 mg/kg si zi determina o crestere de 8,7 ori a ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) pentru atorvastatina. In cazul in care administrarea concomitenta de atorvastatina si ciclosporina este necesara, doza de atorvastatina nu trebuie sa fie mai mare de 10 mg.
Eritromicina, claritromicina
Eritromicina si claritromicina sunt inhibitori cunoscuti ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450. Administrarea concomitenta de atorvastatina 10 mg o data pe zi si eritromicina (500 mg de 4 ori pe zi) a dus la cresterea cu 33 % a expunerii totale la atorvastatinei. Administrarea de atorvastatina 80 mg o data pe zi si claritromicina (500 mg de doua ori pe zi) a dus la o crestere de 4,4 ori a activitatii atorvastatinei. In cazul in care este necesara administrareaconcomitenta de atorvastatina si claritromicina, se recomanda o doza de mentinere de atorvastatina mai scazuta. La doze mai mari de 40 mg, se recomanda monitorizare clinica adecvata a pacientilor.
Itraconazol
Administrarea concomitenta de atorvastatina 40 mg si itraconazol 200 mg pe zi a determinat cresterea de 2,5-3,3 ori a expunerii la atorvastatina. In cazul in care administrarea concomitenta de atorvastatina si itraconazol este necesara, se recomanda ca doza zilnica de mentinere de atorvastatina sa nu depaseasca 40 mg. La pacientii care necesita in mod normal 80 mg de atorvastatina, doza trebuie fie redusa, in cazul administrarii concomitente de itraconazol, sau, alternativ (pentru perioade scurte de tratament cu acest medicament antifungic), din considerente practice, poate fi luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu atorvastatina.
Inhibitorii proteazei
Administrarea concomitenta de atorvastatina si inhibitori de proteaza, cunoscuti inhibitori ai citocromului P450 3A4, a fost asociata cu cresterea de aproximativ doua ori a concentratiei plasmatice de atorvastatina. Se recomanda monitorizarea lipidemiei, pentru determinarea celei mai mici doze eficace de atorvastatina.
Clorhidrat de diltiazem
Administrarea concomitenta de atorvastatina 40 mg si diltiazem 240 mg a determinat cresterea cu 51% a ASC a atorvastatinei. Dupa initierea tratamentului cu diltiazem sau la cresterea dozelor, se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti.
Sucul de grapefruit
Acesta contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si poate determina cresterea concentratiei plasmatice a medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul a 240 ml suc de grapefruit a dus la cresterea ASC a atorvastatinei cu 37% si la scaderea ASC pentru metabolitul activ orto-hidroxi cu 20,4%. Consumul unor cantitati mari de suc de grapefruit (peste 1,2 litri pe zi, timp de 5 zile) a determinat cresterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei si de 1,3 ori pentru inhibitorii activi ai
HMG-CoA-reductazei (atorvastatina si metabolitii sai). De aceea, nu se recomanda consumul de cantitati mari de suc de grapefruit in timpul tratamentului cu atorvastatina.
Inductori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitenta de atorvastatina 40 mg si inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate determina scaderi variabile ale concentratiilor plasmatice de atorvastatina.
Datorita mecanismelor duale de interactiune ale rifampicinei, (inductia sistemului enzimatic a citocromului P450 3A4 si inhibitia recaptarii transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitului), administrarea concomitenta de atorvastatina si rifampicina este recomandata, deoarece administrarea intarziata de atorvastatina dupa administrarea rifampicinei a fost asociata cu o scadere semnificativa a concentratiilor plasmatice de atorvastatina.
Verapamil si amiodarona
Nu au fost efectuate studii de interactiune cu atorvastatina si verapamil sau amiodarona. Atat verapamilul, cat si amiodarona inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitenta cu atorvastatina poate duce la cresterea expunerii la atorvastatina. Se recomanda monitorizarea lipidemiei, pentru determinarea celei mai mici doze eficace de atorvastatina.
Ezetimib
Utilizarea in monoterapie a ezetimib este asociata cu miopatia. De aceea, riscul miopatiei poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente de ezetimib si atorvastatina.
Alte tratamente concomitente
Gemfibrozil/derivatii acidului fibric
Utilizarea in monoterapie a fibratilor este asociata ocazional cu miopatia. Riscul miopatiei induse de atorvastatina poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente ai derivatilor acidului fibric (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitenta de gemfibrozil 600 mg de doua ori pe zi, a determinat o crestere cu 24 % a expunerii la atorvastatina.
Digoxina
La administrarea de doze repetate de digoxina si atorvastatina 10 mg, nu sunt influentate concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei. Totusi, concentratiile de digoxina au crescut cu aproximativ 20% atunci cand digoxina a fost administrata zilnic concomitent cu 80 mg atorvastatina. Aceasta interactiune se poate explica prin inhibarea unei proteine membranare de transport -glicoproteina P. Pacientii tratati cu digoxina trebuie monitorizati cu atentie.
Contraceptive orale
Administrarea concomitenta de atorvastatina si contraceptive orale a determinat cresterea concentratiei de noretisterona si etinilestradiol. Aceste cresteri trebuie luate in considerare in alegerea dozelor de contraceptive.
Colestipol
Concentratiile plasmatice de atorvastatina si ale metabolitilor sai activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) la administrarea concomitenta de colestipol si atorvastatina. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari in cazul administrarii concomitente de colestipolul si atorvastatina, decat in cazul monoterapiei cu oricare dintre cele doua medicamente.
Antiacide
Administrarea concomitenta de atorvastatina cu o suspensie orala de antiacid care contine hidroxid de magneziu si hidroxid de aluminiu ca substante active, a determinat scaderea concentratiei plasmatice a atorvastatinei si a metabolitilor sai activi cu aproximativ 35%; totusi, scaderea LDL-colesterolului nu a fost influentata.
Warfarina
Administrarea concomitenta de atorvastatina si warfarina a determinat scaderea minora a timpului de protrombina in timpul primelor zile de administrare, cu revenire la valorile normale in decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatina. Cu toate acestea, pacientii tratati warfarina trebuie supravegheati cu grija in cazul asocierii atorvastatinei la schema terapeutica.
Fenazona
Administrarea concomitenta de doze repetate de atorvastatina si fenazona nu a evidentiat niciun efect detectabil sau a evidentiat un efect mic asupra clearance-ului fenazonei.
Cimetidina
Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa realizat cu cimetidina si atorvastatina, nu au fost observate interactiuni.
Amlodipina
Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa la subiecti sanatosi, realizat cu atorvastatina 80 mg si amlodipina 10 mg, a rezultat o crestere cu 18 % a expunerii la atorvastatina.
Altele
In cadrul studiilor clinice in care atorvastatina a fost administrata concomitent cu medicamente antihipertensive sau antidiabetice orale, nu au fost observate interactiuni semnificative.
4.6 Sarcina si alaptarea
Atoris este contraindicat in timpul sarcinii si al alaptarii. Femeile de varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace. Siguranta administrarii de atorvastatina in timpul sarcinii si alaptarii nu este dovedita pana in prezent.
Exista dovezi din studiile la animale ca inhibitorii HMG-CoA reductazei pot influenta dezvoltarea embrionilor si fetilor. Administrarea de atorvastatina in doze mai mari de 20 mg/kg si zi (expunere clinica sistemica) la femele de sobolan in perioada gestatiei si alaptarii afecteaza supravietuirea postnatala si dezvoltarea puilor.
La sobolan, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt similare concentratiilor din lapte. La om, nu se cunoaste daca atorvastatina sau metabolitii sai sunt excretati in laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Atoris prezinta o influenta neglijabila asupra capacitatii de conducere a vehiculelor sau de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse care se pot astepta sunt simptome la nivelul tractului gastro¬intestinal, incluzand constipatie, flatulenta, dispepsie si durere abdominala. De obicei, acestea se remit pe parcursul tratamentului.
In timpul studiilor clinice, mai putin de 2% dintre pacienti au renuntat la tratament din cauza reactiilor adverse ale atorvastatinei.
