Indicatii: Epirubicina este o solutie injectabila/perfuzabila, limpede, de culoare rosie, utilizata in tratamentul unei varietati de afectiuni neoplazice.
Substanta activa: Un ml de solutie injectabila/perfuzabila contine clorhidrat de epirubicina 2 mg -1 flacon a 5 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 10 mg -1 flacon a 10 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 20 mg -1 flacon a 25 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 50 mg -1 flacon a 75 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 150 mg -1 flacon a 100 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 200 mg
Excipient: Un ml de solutie injectabila/perfuzabila contine sodiu 3,5 mg -1 flacon a 5 ml solutie contine sodiu 17,7 mg -1 flacon a 10 ml solutie contine sodiu 35,4 mg -1 flacon a 25 ml solutie contine sodiu 88,5 mg -1 flacon a 75 ml solutie contine sodiu 265,5 mg -1 flacon a 100 ml solutie contine sodiu 354,1 mg
Indicatii terapeutice:
Epirubicina este utilizata in tratamentul unei varietati de afectiuni neoplazice, incluzand:
- carcinom mamar
- carcinom gastric
Cand se administreaza intravezical, s-a demonstrat ca epirubicina poate fi benefica in tratamentul urmatoarelor:
- Carcinom papilar cu celule tranzitionale, al vezicii urinare
- Carcinom in situ
- Profilaxia recidivei intravezicale a carcinomului vezical superficial in urma rezectiei transuretrale.
Epirubicina Teva 2 mg/ml poate fi utilizat in programele polichimioterapice. 4.2 Doze si mod de administrare
Epirubicin este destinat numai administrarii intravenoase sau intravezicale.
Utilizare intravenoasa: Se recomanda ca solutia rosie, care trebuie sa fie limpede si transparenta, sa se injecteze prin cateterul unei perfuzii intravenoase de solutie salina izotona cu curgere libera sau de glucoza 5% intr-un interval de pana la 30 de minute (in functie de doza si de volumul perfuziei). Acul trebuie plasat corespunzator in vena. Aceasta metoda reduce riscul trombozei si extravazarii care ar putea conduce la celulita severa si necroza. In caz de extravazare, administrarea trebuie intrerupta imediat. Injectarea in venule si injectarea repetata in aceeasi vena poate conduce la scleroza venoasa.
Doza uzuala: Daca epirubicina este utilizata ca monoterapie, doza recomandata la adulti este de 60-90 mg/m2 de suprafata corporala. Epirubicina trebuie injectata intravenos pe parcursul a 3-5 minute. Aceeasj doza este repetata la un interval de 21 de zile.
La regimul de dozare, trebuie luat in considerare statusul hematomedular al pacientului.
Daca apar semne de toxicitate, incluzand neutropenia/febra neutropenica si trombocitopenia (care ar
putea persista si in ziua 21), se recomanda modificarea dozei sau amanarea dozei urmatoare.
Doza mare: Epirubicina ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului mamar sau pulmonar in doza mare trebuie administrata conform urmatoarei scheme:
Pentru tratamentul cu doza mare, epirubicina poate fi administrata in bolus intravenos in decurs de 3-5 minute sau in perfuzie cu o durata de pana la 30 de minute.
Carcinom mamar: In tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient, la pacientii cu noduli limfatici prezenti se recomanda doze intravenoase de epirubicina incepand de la 100 mg/m2 (ca doza unica in ziua 1) pana la 120 mg/m2 (in doua doze separate in zilele 1 si 8), la intervale de 3-4 saptamani, in asociere cu ciclofosfamida si 5-fluorouracil intravenos si tamoxifen administrat oral.
Se recomanda o doza mai mica (60-75 mg/m2 pentru tratamentul obisnuit si 105 - 120 mg/m2 pentru tratamentul cu doza mare) sau amanarea urmatoarei doze la pacientii cu functie redusa a maduvei osoase datorata chimioterapiei sau radioterapiei anterioare, varstei sau infiltrarii neoplazice a maduvei osoase. Doza completa pe ciclu poate fi administrata de-a lungul a 2-3 zile consecutive.
Chimioterapie asociata: Atunci cand se foloseste Epirubicina Teva 2 mg/ml in asociere cu alte medicamente antitumorale, doza se reduce corespunzator. Dozele utilizate in mod obisnuit sunt precizate in tabelul de mai sus.
Contraindicatii
Epirubicina Teva 2 mg/ml este contraindicat la urmatorii pacienti:
- pacienti cu hipersensibilitate la epirubicina, alte antracicline si/sau antracenedione sau la oricare dintre excipienti;
- pacienti cu mielosupresie marcata indusa de medicatia anterioara sau de radioterapie;
- pacienti care sufera in prezent sau au avut in trecut insuficienta cardiaca (incluzand insuficienta cardiaca de gradul 4, infarct miocardic acut si infarct miocardic anterior care a condus la insuficienta cardiaca de gradul 3 si 4, cardiopatii acute, aritmie cu consecinte hemodinamice grave);
- pacienti cu infectii sistemice acute;
- pacienti care au fost anterior tratati cu doze cumulative maxime de antracicline sau antracendione, cum sunt doxorubicina sau daunorubicina;
- pacienti cu disfunctii hepatice severe si terminale;
- paciente care alapteaza.
In cazul administrarii intravezicale, epirubicina este contraindicata in:
- infectii ale tractului urinar
- tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare
- probleme legate de cateterizare
- inflamatii ale vezicii urinare
- volum mare de urina reziduala
- vezica urinra contractata.
Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Epirubicina Teva 2 mg/ml trebuie utilizat doar la pacientii aflati sub supravegherea stricta a unui medic specializat in utilizarea de oncolitice. Tratamentul trebuie sa se desfasoare de preferinta in centre unde personalul este specializat in astfel de terapii. Trebuie sa fie disponibile facilitati de diagnostic si tratament pentru desfasurarea terapiei si tratarea complicatiilor posibile in cazul mielosupresiei, in special dupa tratamentul cu o doza mare de epirubicina.
Epirubicina nu trebuie administrata subcutanat sau intramuscular. Extravazarea in cazul administrarii intravenoase determina leziuni severe ale tesuturilor si necroze tisulare progresive. Poate aparea scleroza venoasa in urma injectarii in venule sau a injectarii repetate in aceeasi vena. In cazul in care se produce extravazarea, trebuie intrerupta administrarea prin acea vena si reluata in alt loc. S-au utilizat, cu diferite grade de succes, infiltratii locale cu corticosteroizi, cu sau fara asocierea cu solutie de hidrogenocarbonat de sodiu (8,4%) si aplicatii locale cu dimetil sulfoxid si aplicatii reci.. Daca este necesar se va consulta un chirurg plastician.
Tratamentul initial cere o monitorizare atenta de baza a diversilor parametri de laborator si a functiei cardiace.
Daca epirubicina se administreaza in perfuzie continua, aceasta este de preferat sa se faca printr-un cateter venos central.
Greata, varsaturile si mucozita sunt adesea severe: este necesara administrarea medicatiei adecvate. In timpul tratamentului cu Epirubicina Teva 2 mg/ml, starea pacientilor trebuie atent monitorizata. Sunt necesare studii hematologice (numarul globulelor rosii, globulelor albe, neutrofilelor si trombocitelor) inainte si in timpul fiecarui ciclu terapeutic, atat la pacientii cu tumori hematologice, cat si la cei cu tumori solide, care se datoreaza unei depresii a maduvei osoase. Atunci cand se utilizeaza schemele de dozaj indicate leucopenia si neutropenia sunt in general tranzitorii; valoarea minima la care nu apar reactii adverse este atinsa intre 10 pana la 14 zile de la administrare. Revenirea la valorile sanguine normale se produce de obicei la 21 de zile de la administrare; aceste manifestari sunt mai severe in cazul schemei cu doze mari. Anemia si trombocitopenia sunt, de asemenea, tranzitorii si se produc dupa acelasi tipar. Trombocitopenia (< 100000 trombocite/mm3) este resimtita de putini pacienti, chiar si dupa o doza mare.
Inainte de a incepe tratamentul cu epirubicina pacientii trebuie sa fie refacuti corespunzator in urma stomatitei sau mucozitei severe.
Epirubicina este eliminata in cea mai mare parte prin ficat. De aceea, este necesara o evaluare a functiei hepatice (AST, ALT, fosfataza alcalina, bilirubina) inainte de inceperea tratamentului si inca o data in timpul acestuia. La pacietii cu valori crescute ale bilirubinei sau ale AST, clearance-ul epirubicinei poate fi intarziat, ceea ce poate duce la cresterea toxicitatii generale. Pentru acesti pacienti se recomanda o reducere a dozei.
Pacientii cu disfunctii hepatice severe nu trebuie sa utilizeze epirubicina. La pacientii cu disfunctie renala trebuie monitorizata regulat concentratia serica a creatininei inainte si in timpul tratamentului. La pacientii cu valori crescute ale creatininei serice (> 450umol/l) se recomanda reducerea dozei.
Poate aparea insuficienta cardiaca, in special la pacientii carora li s-a administrat o doza cumulativa de 900 mg/m2 sau o doza cumulativa mai mica la pacientii care au fost iradiati in zona mediastinala. La dozele cumulative < 900 mg/m2, exista dovezi ale faptului ca toxicitatea cardiaca se produce rar. Cu toate acestea, functia cardiaca trebuie monitorizata cu atentie in timpul tratamentului pentru a minimaliza riscul de insuficienta cardiaca de tipul celui descris pentru alte antracicline. In caz de insuficienta cardiaca, tratamentul cu epirubicina trebuie intrerupt. Terapia anterioara cu antracicline inrudite, precum doxorubicina sau daunorubicina sau derivate antracendionice, trebuie, de asemenea, avuta in vedere atunci cand se stabileste doza totala administrata de epirubicina. Pacientii varstnici, copiii si pacientii cu antecedente care includ afectiuni cardiace prezinta, de asemenea, un risc mai mare de cardiotoxicitate.
In stabilirea dozei cumulative maxime de epirubicina, trebuie luata in considerare orice alta terapie concomitenta cu medicamente potential cardiotoxice. O doza cumulativa de 900 - 1000 mg/m2 trebuie depasita numai cu extrema precautie atat in cazul dozelor uzuale cat si in cazul dozelor mari de epirubicina. Depasirea acestei valori creste marcat riscul de insuficienta cardiaca congestiva ireversibila.
Functia cardiaca trebuie verificata atat inainte cat si dupa tratament prin ECG, ecocardiografie sau masurari nucleare a fractiei de ejectie (prin intermediul unei angiografii radionucleare). Insuficienta cardiaca si/sau cardiomiopatia pot aparea la cateva saptamani pana la cateva luni de la intreruperea tratamentului si ar putea sa nu reactioneze la tratamentul medical specific. In timpul tratamentului, functia cardiaca trebuie monitorizata cu atentie pentru a reduce riscul de insuficienta cardiaca de tipul celui descris pentru alte antracicline.
Modificarile in ECG, precum aplatizarea sau inversarea undei T, supresia segmentului ST sau aparitia aritmiilor sunt de obicei tranzitorii si nu trebuie considerate in mod necesar indicatii pentru intreruperea tratamentului.
Cardiomiopatia indusa de antracicline implica o reducere permanenta a voltajului complexului QRS, o prelungire in afara limitelor normale a intervalului sistolic (PEP/LVET- perioada anterioara ejectiei/ timpul de ejectie ventriculara stanga) si o reducere a fractiei de ejectie a ventriculului stang. Diagnosticul clinic timpuriu al insuficientei cardiace induse de citostatice este esential pentru succesul tratamentului cu digitalice, diuretice, vasodilatatoare periferice, o dieta cu continut scazut de sare si repaus suficient la pat. De aceea, este extrem de importanta monitorizarea cardiaca a pacientilor care sunt tratati cu epirubicina si se recomanda evaluarea functiei cardiace prin tehnici neinvazive. Modificarile pe electrocardiogama (ECG) pot indica cardiomiopatia indusa de antracicline, dar ECG-ul nu este o metoda sensibila sau specifica pentru urmarirea cardiotoxicitatii induse de antracicline. Riscul insuficientei cardiace grave poate fi redus prin monitorizarea regulata a functiei de ejectie ventriculara stanga (FEVS) in timpul tratamentului, cu o intrerupere prompta a administrarii epirubicinei la primul semn de disfunctie. Metoda preferata pentru evaluarea repetata a functiei cardiace este evaluarea FEVS masurata prin angiografia radionucleara (MUGA) sau ecocardiografie (ECHO). Se recomanda o evaluare initiala cu ECG si o scanare MUGA sau ECHO, in special la pacientii cu factori de risc pentru toxicitate cardiaca crescuta. Trebuie realizate determinari repetate ale FEVS prin MUGA sau ECHO, in special in cazul dozelor mari cumulative de antracicline. Tehnica utilizata la evaluare trebuie sa fie aceeasi si la evaluarile urmatoare. La pacientii cu factori de risc, in special anterioare administrarii de antraciclina sau antracendione, monitorizarea functiei cardiace trebuie sa fie deosebit de atenta.
Insuficienta cardiaca poate aparea la cateva saptamani de la intreruperea terapiei cu epirubicina si poate sa nu raspunda la tratamentul medical specific. Riscul potential de cardiotoxicitate poate creste la pacientii care au fost tratati concomitent sau anterior prin radioterapia zonei mediastinale pericardice si/sau cu medicamente cu potential cardiotoxic.
Epirubicina Teva 2 mg/ml poate determina hiperuricemie ca rezultat al distrugerii crescute a celulelor neoplazice. De aceea, trebuie monitorizate valorile acidului uric sanguin, pentru ca acest fenomen sa fie identificat si tratat corespunzator. Hidratarea, alcalinizarea urinei si profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei pot minimaliza complicatiile potentiale ale sindromului de liza tumorala.
Epirubicina poate colora urina in rosu timp de o zi sau doua de la administrare.
Acest medicament contine 3,5 mg sodiu per ml de solutie injectabila sau perfuzabila. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.
Atat barbatii cat si femeile trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace, atat in timpul tratamentului, cat si 6 luni dupa terminarea tratamentului. Barbatii care doresc sa aiba copii ulterior tratametului trebuie informati cu privire la posibilitatea de crioconservare.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
S-au observat interactiuni ale altor medicamente cu epirubicina in cazul: dexrazoxan, docetaxel, interferon a2b si chinina.
Administrari anterioare de doze mari de dexrazoxan (900 mg/m2 si 1200 mg/m2) pot creste clearance-ul sistemic al epirubicinei si pot avea drept consecinta o scadere a ASC.
Un studiu a constatat ca docetaxel poate creste concentratiile plasmatice ale metabolitilor epirubicinei atunci cand este administrat imediat dupa epirubicina.
Administrarea concomitenta de interferon a2b poate determina reducerea atat a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare, cat si a clearance-ului total al epirubicinei.
Chinina poate accelera distributia initiala de epirubicina din sange in tesuturi si poate influenta partitionarea epirubicinei in eritrocite.
Cardiotoxicitatea epirubicinei este potentata de anumite tratamente radioterapice si de administrarea anterioara sau concomitenta de alti derivati de antracicline (de exemplu mitomicina-C, dacarbazina, dactinomicina si posibil ciclofosfamida) sau alte cardiotoxice (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamida, cisplatina, taxanii). Epirubicina poate potenta efectul radiatiei asupra zonei mediastinale.
Medicamentele care induc enzima citocromului P-450 (cum sunt rifampicina si barbituricele) pot intensifica metabolizarea epirubicinei, rezultand reducerea eficacitatii. Cimetidina 400 mg de doua ori pe zi administrata inaintea epirubicinei 100 mg/m2 o data la 3 saptamani a condus la o intensificare cu 50% a ASC pentru epirubicina si la o crestere cu 41% a ASC pentru epirubicinol (ultimul p1/10)
Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000,
