Indicatii: In tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B la pacientii cu rezerve suficiente ale maduvei osoase.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un flacon cu pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila contine 50 mg fosfat de fludarabina. 1 ml de solutie reconstituita contine 25 mg fosfat de fludarabina.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila. Pulbere de culoare alba sau aproape alba.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Fludarabina este indicata:
In tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B la pacientii cu rezerve suficiente ale maduvei osoase.
Ca tratament de prima linie, fludarabina trebuie administrata doar pacientiilor in stadii avansate, Stadiul Rai III/IV (Stadiul C Binet) sau Stadiul Rai III/IV (Stadiul AB Binet) cand pacientul prezinta simptomele asociate bolii sau la pacientii la care boala a progresat.
4.2 Doze si mod de administrare
Fludarabina trebuie administrata sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea chimioterapiei.
Administrarea trebuie facuta strict intravenos. Desi nu au fost raportate reactii locale severe la administrarea paravenoasa, aceasta trebuie evitata.
Adulti:
Doza recomandata este de 25 mg/m2 zilnic, administrata i.v timp de 5 zile consecutiv la fiecare 28 de zile. Continutul fiecarui flacon trebuie dizolvat in 2 ml apa pentru preparate injectabile. Fiecare ml al solutiei reconstituite va contine 25 mg fosfat de fludarabina.
Cantitatea necesara de solutie reconstituita (calculata in functie de suprafata corporala) va fi extrasa in seringa. Pentru administrarea i.v in bolus aceasta cantitate trebuie diluata in 10 ml de clorura de sodiu 0,9 %. Alternativ doza necesara aspirata in seringa poate fi diluata cu 100 ml solutie clorura de sodiu 0,9 % si perfuzata in aproximativ 30 de minute (vezi pct. 6.6).
Durata optima a tratamentului nu a fost pe deplin stabilita, ea depinde de eficacitatea tratamentului si tolerabilitatea tratamentului. Se recomanda administrarea fludarabinei pana la obtinerea rezultatului asteptat (remisiune completa sau partiala, de obicei 6 cicluri).
Insuficienta hepatica
Nu exista date clinice cu privire la administrarea fludarabinei la pacientii cu insuficienta hepatica. La acest grup de pacienti, fludarabina trebuie administrata cu precautie si numai daca beneficiul depaseste riscul.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul este intre 30 si 70 ml/min), doza trebuie redusa la jumatate si trebuie atent monitorizati parametrii hematologici astfel incat sa se evalueze toxicitatea.
Administrarea fludarabinei este contraindicata (vezi pct. 4.3) la un clearance al creatininei < 30ml/min. Copii si adolescenti
Fludarabina Actavis nu este recomandata pentru utilizarea la copii si adolescenti datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.
4.3 Contraindicatii
Fludarabina este contraindicata la :
- pacientii cu hipersensibilitate la fludarabina sau la oricare dintre excipientii;
- pacientii cu insuficienta renala, la care clearance-ul creatininei este < 30 ml/min;
- pacientii cu anemie hemolitica decompensata;
- in sarcina si alaptare.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Neurotoxicitate
In timpul tratamentului cu doze mari de fludarabina s-au observat efecte neurologice severe incluzand orbirea, coma si deces. Aceasta toxicitate la nivelul sistemului nervos central a aparut la 36% dintre pacientii tratati cu doze de 4 ori mai mari (96 mg/m2 si zi timp de 5-7 zile) decat doza recomandata in tratamentul leucemiei limfocitare cronice. La pacientii tratati cu dozele recomandate au aparut rar reactii adverse severe la nivelul sistemului nervos central (coma, crize convulsive si agitatie) sau mai putin frecvente (confuzie).
Pacientii trebuie monitorizati atent pentru observarea oricaror semne ale toxicitatii neurologice. Nu se cunoaste efectul tratamentului indelungat cu fludarabina asupra sistemului nervos central. Totusi, in anumite studii clinice, pacientii au tolerat dozele recomandate pe durate de tratament relativ lungi, uneori chiar timp de 26 de cicluri.
Stare generala alterata
Fludarabina trebuie administrata cu precautie si dupa o atenta evaluare a raportului beneficiu/risc la pacientii cu stare generala de sanatate alterata. Aceste reguli se aplica mai ales in cazul pacientilor care prezinta insuficienta medulara severa (trombocitopenie, anemie si/sau granulocitopenie) la pacientii cu imunodeficienta sau la cei cu infectii "oportuniste" in antecedente.
Mielosupresie
La pacientii tratati cu fludarabina au fost raportate mielosupresie severa, anemie marcata, trombocitopenie si neutropenie.
Intr-un studiu de faza I la pacientii cu tumori solide, perioada medie de atingere a deprimarii maxime a functiei hematopoetice a fost de 13 zile (3-25 zile) pentru granulocyte, iar pentru trombocite de 16 zile (2-32 zile). Majoritatea pacientilor au avut functia hematologica afectata la includerea in studiu, fie de la o boala asociata, fie de la un tratament anterior mielosupresiv. Se poate produce mielosupresie
cumulativa. Chiar daca mielosupresia indusa de chemoterapie este adeseori reversibila, administrarea fludarabinei necesita monitorizarea atenta a parametrilor hematologici.
Fludarabina este un antineoplazic puternic cu un potential mare de aparitie a reactiilor adverse, de aceea la pacientii tratati trebuie atent urmarit orice simptom al toxicitatilor hematologice si non-hematologice. Se recomanda ca formula sanguina sa fie efectuata periodic pentru a se preveni aparitia anemiei, neutropeniei si trombocitopeniei. Similar altor citostatice, se impune precautie la administrarea fludarabinei, cand este necesara prelevarea de celule hematopoietice stem.
Transfuzia sanguina
O reactie posttransfuzionala, grefa contra gazda (reactie determinata de transfuzia limfocitelor imunocompetente la gazda) a fost observata dupa transfuzia de sange neiradiat la pacientii tratati cu fludarabina.
A fost raportata frecvent o evolutie letala a acestui simptom. De aceea, pacientii care au nevoie de transfuzii de sange si care au fost tratati sau sunt tratati cu fludarabina trebuie sa primeasca doar sange iradiat.
Leziuni neoplazice cutanate
In timpul si dupa tratamentul cu fludarabina a fost raportata o agravare (inrautatire) sau extindere a unei leziuni dermatologice canceroase preexistente.
Sindrom de liza tumorala
Sindromul de liza tumorala a fost raportat la pacientii cu leucemie limfocitara cronica cu masa tumorala mare. Deoarece fludarabina determina aparitia raspunsului terapeutic chiar din prima saptamana de tratament, o atentie deosebita trebuie acordata pacientilor cu risc de aparitie a acestui sindrom.
Tulburari autoimmune
In timpul si dupa tratamentul cu fludarabina au fost raportate fenomene autoimune amenintatoare de viata sau chiar letale (de ex: anemia hemolitica autoimuna, trombocitopenia autoimuna, purpura trombocitopenica, pemfigus, sindromul Evans) independente de alte boli autoimune in antecedente sau de rezultatul testului Coombs. La majoritatea pacientilor cu anemie hemolitica, acesta a recidivat la readministrarea fludarabinei. Pacientii tratati cu fludarabina trebuie atent monitorizati pentru a preveni hemoliza.
La pacientii tratati cu fludarabina trebuie urmarit atent orice simptom de anemie hemolitica autoimuna (scaderea hemoglobinei asociata hemolizei si testul Coombs pozitiv). In caz de hemoliza tratamentul trebuie intrerupt.
Tratamentul uzual al anemiei hemolitice autoimune consta in transfuzie sanguina (cu sange iradiat, a se vedea mai sus) si administrare de corticosteroizi.
Insuficienta renala
Clerance-ul total al principalului metabolit, 2-F-ara-A este direct proportional cu clerance-ul creatininei indicand excretia renala ca fiind principala cale de eliminare a produsului. Aria de sub curba (ASC) a 2-F-ara-A este crescuta la pacientii cu functia renala afectata. Datele clinice la pacientii cu insuficienta renala (clerance-ul creatininei < 70ml/min) sunt limitate. De aceea, la pacientii cu insuficienta renala sau la pacientii cu varsta mai mare de 70 ani, clerance-ul creatininei trebuie determinat.
Varstnici
Administrarea fludarabinei se va face cu precautie la persoanele in varsta (>75 ani), datele clinice fiind limitate la aceasta categorie de pacienti.
Nu exista date clinice privind utilizarea fludarabinei la copii, de aceea la acestia tratamentul cu fludarabina nu este recomandat.
Contraceptie
In timpul tratamentului si 6 luni dupa incetarea acestuia, femeile si barbatii aflati in perioada fertila,
trebuie sa foloseasca metode contraceptive.
Vaccinare
Trebuie evitata folosirea vaccinurilor vii atenuate in timpul si imediat dupa oprirea tratamentului cu fludarabina. Folosirea clorambucilului la pacientii care nu au raspuns la tratamentul cu fludarabina trebuie evitata deoarece fludarabina prezinta rezistenta incrucisata cu clorambucilul.
Optiuni de tratament, dupa terapie initiala cu fludarabina
Pacientii care initial au raspuns pozitiv la tratamentul cu fludarabina, au toate sansele sa raspunda la fel de bine la reluarea monoterapiei cu acelasi medicament. Se va evita trecerea pacientilor care nu au raspuns la tratamentul cu fludarabina la terapia cu clorambucil, deoarece rezistenta la fludarabina, presupune acelasi raspuns si la clorambucil.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
In timpul unui studiu clinic folosind fludarabina in asociere cu pentostatin (deoxicoformicin) pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice refractare s-a observat o incidenta crescuta a toxicitatii pulmonare letale. De aceea, nu se recomanda asocierea fludarabinei cu pentostatin.
Dipiridamolul si alti inhibitori ai recaptarii adenozinei pot scadea eficacitatea fludarabinei.
Interactiuni farmacocinetice intre fosfat de fludarabina si citarabina s-au observat la pacientii cu leucemie limfocitara cronica si la cei cu leucemie mieloida acuta. Studiile clinice si experimentale in vitro efectuate pe linii de celule canceroase au aratat cresterea concentratiei maxime, nu si a ASC pentru citarabina-trifosfat (metabolitul activ al citarabinei) in celulele leucemice. Concentratiile plasmatice ale citarabinei si rata de eliminare a citarabin-trifosfat nu au fost modificate.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Fludarabina nu trebuie administrata femeilor gravide.
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sarcina si sa informeze medicul imediat in cazul aparitiei unei sarcini. Studiile limitate la om sustin rezultatele testelor embriotoxice la animale care demonstreaza potentialul embriotoxic si teratogen al fludarabinei la doze terapeutice. Datele preclinice obtinute la sobolan au demonstrat ca fosfatul de fludarabina si/sau metabolitii sai traverseaza placenta.
Alaptarea
In timpul tratamentului cu fludarabina trebuie intrerupta alaptarea.
Nu se stie daca medicamentul se excreta in laptele matern. Totusi, studiile preclinice au demonstrat ca fludarabina si/sau metabolitii sai trec din sangele matern in lapte.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Fludarabina poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorita reactiilor adverse observate: oboseala, cofuzie, agitatie, tulburari vizuale.
4.8 Reactii adverse
Pe baza experientei clinice asupra utilizarii intravenoase a fludarabinei, s-a constatat ca cele mai frecvente reactii adverse includ mielosupresia (neutropenie, trombocitopenie si anemie), febra, frisoanele si infectiile, inclusiv pneumonia. Alte cazuri raportate frecvent includ edeme, stare generala de rau, fatigabilitate, slabiciune, neuropatie periferica, tulburari de vedere, anorexie, greata, varsaturi, diaree, stomatita si eruptie cutanata. Au fost raportate si cazuri de infectii oportuniste si, de asemenea, cazuri letale ca o consecinta a reactiilor adverse grave.
Evenimentele adverse raportate cel mai frecvent si reactiile care sunt legate in mod clar de administrarea fludarabinei sunt clasificate mai jos, in functie de clasificarea pe sisteme si organe. Frecventa acestora (frecvente > 1%, mai putin frecvente > 0,1% si < 1%) se bazeaza pe datele din studiile clinice, fara a tine seama de relatia de cauzalitate cu fludarabina. Cazurile rare (< 0,1%) au fost identificate in principal din experienta dupa punerea pe piata.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: infectii, febra, oboseala, slabiciune, Frecvente: stare de rau general si frisoane.
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie si anemie. Mielosupresia poate fi severa si cu caracter cumulativ.
Efectul prelungit al fludarabinei de scadere a numarului de limfocite T poate duce la cresterea riscului de aparitie a infectiilor oportuniste, inclusiv la reactivarea virusurilor latente cum ar fi: Herpes Zoster, Virusul Epstein-Barr sau leucoencefalopatia multifocala progresiva (vezi pct. 4.4).
La pacientii imunodeficienti a fost observata o evolutie a infectiei cu VEB sau o reactivare a virusului EB insotita de perturbari limfoproliferative.
Rare: Sindromul mielodisplazic la pacienti care au fost tratati anterior sau concomitent cu agenti alchilanti sau iradiati. Fludarabina administrata in monoterapie nu a prezentat nici un risc de aparitie a sindromului mielodisplazic.
Fenomene autoimmune semnificative din punct de vedere clinic au fost raportate rar la pacientii tratati cu fludarabina (vezi pct. 4.4).
Tulburari metabolice si de nutritie
Rare: Sindromul de liza tumorala. Acest sindrom include: hiperuricemie, hiperfosfatemie, hipocalcemie, acidoza metabolica, hiperkaliemie, hematurie, prezenta cristalelor de urati in urina si insuficienta renala. Debutul bolii poate fi indicat de dureri intercostale si hematurie.
Edeme/cresteri ale enzimelor hepatice si pancreatice.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: Neuropatie periferica Rare: coma, agitatie si convulsii Foarte rare: confuzie.
Tulburari oculare
Frecvente: Tulburari vizuale
Rare: inflamarea nervului optic, neuropatie optica si orbire.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: pneumonie
Rare: reactii de hipersensibilitate la nivel pulmonar (infiltrate pulmonare/inflamarea pleurei/fibroza), asociate cu dispnee si tuse.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: greata, varsaturi, diaree Frecvente: stomatita si anorexie
Rare: sangerari gastro-intestinale, determinate in special de trombocitopenie.
Tulburari cardiace
Rare: insuficienta cardiaca, aritmie
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Rare: cistita hemoragica
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: eruptii cutanate tranzitorii
Rare: sindromul Steven-Johnson sau necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell).
4.9 Supradozaj
Doze mari de fludarabina au fost asociate cu o toxicitate ireversibila la nivelul sistemului nervos central caracterizata prin orbire, coma si deces. De asemenea, dozele mari de fludarabina sunt asociate cu trombocitopenie si neutropenie severa determinata de mielosupresie. Nu exista nici un antidot specific pentru supradozajul fludarabinei. Tratamentul consta in intreruperea administrarii fludarabinei si administrarea terapiei sustinere a functiei vitale.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01B B05.
Fludarabina contine fosfat de fludarabina, un analog nucleotid fluorinat al vidarabinei, 9-B-D-arabinofuranoziladenina (ara-A) care este relativ rezistent la deaminarea de catre adenozin-deaminaza.
Fosfatul de fludarabina este rapid defosforilat la 2F-ara-A care trece in celule, unde este fosforilat la 2F-ara-ATP (trifosfatul activ) de catre deoxicitidinkinaza. S-a dovedit ca acest metabolit inhiba sinteza ADN prin inhibarea ribonucleotid-reductazei, ADN-polimerazei, ADN primazei si ADN ligazei. In plus, fludarabina inhiba ARN polimeraza II si, in consecinta, reduce sinteza proteica.
Desi mecanismul de actiune al 2F-ara-ATP nu este inca elucidat, se presupune ca efectele asupra ADN, ARN si asupra sintezei proteice contribuie la inhibarea cresterii celulare avand ca factor dominant inhibarea sintezei ADN. In plus, studiile in vitro au aratat ca expunerea limfocitelor LLC la 2F-ara-A conduce la fragmentarea extinsa a ADN si la moarte celulara, caracterisitice apoptozei.
Intr-un studiu clinic de faza III la pacientii cu leucemie limfocitara cronica cu celule B netratata, s-au comparat fludarabina si clorambucilul (40 mg/m2 timp de 4 saptamani) la 195, respectiv 199 pacienti. Au fost obtinute rate de raspuns global si rate de raspuns complet statistic semnificativ mai mari dupa tratamentul de prima linie, pentru fludarabina comparativ cu clorambucil (61,1% comparativ cu 37,6%, respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%); s-au obtinut o durata de raspuns la tratament si un timp pana la progresia bolii semnificativ statistic mai lungi la pacientii tratati cu fludarabina (61,1% comparativ cu 37,6% , respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%).
Media de supravietuire la cele doua grupuri a fost de 56,1 luni pentru fludarabina si 55,1 luni pentru clorambucil, iar statusul de performanta a prezentat diferente nesemnificative.
Toxicitatile celor doua medicamente au fost comparabile (89,7% pentru fludarabina si 89,9% pentru clorambucil). Desi nu s-au inregistrat diferente semnificative in cazul toxicitatilor hematologice ale celor doua produse, totusi efecte toxice asupra leucocitelor (p=0,0054) si asupra limfocitelor (p=0,0240) au fost raportate la o mare parte dintre pacientii tratati cu fludarabina.
