Indicatii: Hipertensiune arteriala: Tratamentul hipertensiunii arteriale. Boala coronariana stabila
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Trezen 8 mg:
Fiecare comprimat contine perindopril tert-butilamina 8 mg Excipient: lactoza monohidrat 58,385 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat
Comprimate in forma de capsula, de culoare alba pana la aproape alba, marcate cu "P" si "6" de o parte si de alta a liniei mediane pe o fata si cu o linie mediana pe cealalta fata. Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Hipertensiune arteriala: Tratamentul hipertensiunii arteriale. Boala coronariana stabila:
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare coronariana.
4.2 Doze si mod de administrare
Se recomanda ca perindoprilul sa fie administrat o data pe zi, dimineata, inainte de micul dejun. Doza trebuie individualizata in functie de starea clinica a pacientului (vezi 4.4) si de modificarile tensiunii arteriale, ca raspuns la tratament.
Hipertensiunea arteriala
Perindoprilul poate fi administrat in monoterapie sau in asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase terapeutice.
Doza initiala recomandata este de 4 mg, administrata o data pe zi, dimineata. Pacientii cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (in special cei cu hipertensiune renovasculara, depletie de sare si/sau de volum, decompensare cardiaca sau hipertensiune arteriala severa) pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa administrarea
primei doze. La acesti pacienti, doza initiala recomandata este de 2 mg si initierea tratamentului se va efectua sub supraveghere medicala.
Dupa o luna de tratament, doza unica zilnica poate fi crescuta la 8 mg.
Dupa instituirea tratamentului cu perindopril poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica; aceasta este mai frecventa la pacientii care sunt tratati concomitent cu diuretice. Ca urmare, se recomanda administrarea cu precautie, deoarece acesti pacienti pot prezenta depletie de volum si/sau sare.
Daca este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie intrerupt cu 2-3 zile inainte de inceperea tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
La pacientii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi intrerupta, tratamentul cu perindopril trebuie initiat cu o doza de 2 mg. Trebuie monitorizate functia renala si kaliemia. Urmatoarele doze de perindopril trebuie ajustate in functie de modificarile valorilor tensiunii arteriale ca raspuns la tratament. Daca este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat. La pacientii varstnici, tratamentul trebuie initiat cu o doza de 2 mg, care poate fi crescuta progresiv la 4 mg dupa o luna, ulterior, daca este necesar, la 8 mg, tinand cont de functia renala (vezi tabelul de mai jos).
Boala coronariana stabila
Tratamentul cu perindopril trebuie initiat cu o doza de 4 mg, o data pe zi, iar dupa doua saptamani doza va fi crescuta la 8 mg, avand in vedere functia renala si daca s-a dovedit ca doza de 4 mg a fost bine tolerata.
Pacientii varstnici trebuie tratati cu o doza de 2 mg, o data pe zi, in prima saptamana, iar in urmatoarea saptamana li se va administra o doza de 4 mg, o data pe zi,, inainte de a creste doza pana la 8 mg o data pe zi, avand in vedere e functia renala (vezi tabelul 1 "Ajustarea dozelor la pacientii cu disfunctie renala"). Doza trebuie crescuta doar daca doza anterioara, mai mica, a fost bine tolerata.
Ajustarea dozelor la pacientii cu afectare a functiei renale:
Dozajul la pacientii cu afectare a functiei renale trebuie efectuat in functie de clearance-ul creatininei, asa cum este descris in tabelul 1, prezentat mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozelor la pacientii cu afectare a functiei renale
Clearance-ul creatininei (ml/min) doza recomandata
ClCr > 60 4 mg pe zi
30 < ClCr < 60 2 mg pe zi
15 < ClCr < 30 2 mg, la interval de 2 zile
Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa
ClCr < 15 2 mg in ziua sedintei de dializa
In conditii de dializa, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min. La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, doza trebuie administrata dupa sedinta de dializa.
Ajustarea dozelor la pacientii cu afectare a functiei hepatice:
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu afectare a functiei hepatice (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2) Utilizarea la copii
Eficacitatea si siguranta utilizarii la copii nu au fost stabilite. Ca urmare, nu este recomandata utilizarea la copii.
4.3 Contraindicatii
• Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienti sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de edem angioneurotic asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
• Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
• Trimestrele doi si trei de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Boala coronariana stabila
Daca in timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angina pectorala instabila (major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atentie, inainte de continuarea tratamentului.
Hipotensiune arteriala
Inhibitorii ECA pot determina scaderea tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost rareori semnalata la pacientii cu hipertensiune arteriala fara complicatii si este mult mai probabil sa apara la pacientii cu depletie volemica determinata, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar hiposodat, dializa, diaree sau varsaturi sau la cei cu hipertensiune arteriala severa dependenta de renina (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8). Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost observata la pacientii cu insuficienta cardiaca manifesta, cu sau fara insuficienta renala asociata. Cel mai probabil, aceasta apare la pacientii cu un grad mai sever de insuficienta cardiaca, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansa, hiponatremie sau insuficienta renala functionala. La pacientii cu risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale simptomatice, initierea terapiei si ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 si pct. 4.8). Aceleasi consideratii sunt valabile in cazul pacientilor cu ischemie miocardica sau boli vasculare cerebrale, la care o scadere excesiva a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si, daca este necesar, trebuie sa se administreze o perfuzie intravenoasa cu solutie salina izotona. Aparitia unui episod hipotensiv tranzitoriu, ca raspuns la tratament, nu constituie o contraindicatie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, in mod obisnuit, fara probleme, odata ce tensiunea arteriala a crescut dupa corectarea volemiei.
La unii pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva, cu valori normale sau scazute ale tensiunii arteriale, perindoprilul poate sa determine o scadere suplimentara a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat si, de obicei, nu reprezinta un motiv pentru intreruperea tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, poate fi necesara reducerea dozelor sau intreruperea tratamentului cu perindopril.
Stenoza aortica si mitrala/cardiomiopatie hipertrofica
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza mitrala si cu obstructie a caii de ejectie din ventriculul stang, cum sunt stenoza aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.
Afectare a functiei renale
In cazurile de afectare a functiei renale (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza initiala de perindopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) si ulterior in functie de raspunsul pacientului la tratament. La acesti pacienti monitorizarea regulata a potasemiei si creatininemiei face parte din conduita terapeutica (vezi pct. 4.8).
La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, hipotensiunea arteriala aparuta dupa instituirea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentara a functiei renale. In aceasta situatie, au fost raportate cazuri de insuficienta renala acuta, de obicei reversibila. La unii pacienti cu stenoza bilaterala a arterei renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, au fost observate cresteri ale ureei si creatininei plasmatice, reversibile, de obicei, dupa intreruperea tratamentului. Acest efect apare in special la pacientii cu insuficienta renala. Daca hipertensiunea renovasculara este, de asemenea, prezenta, exista un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale severe si a insuficientei renale. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat cu doze mici si crescute cu atentie, sub supraveghere medicala stricta. In timpul primelor saptamani de tratament cu perindopril, deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un
factor favorizant in inducerea celor mai sus mentionate, acesta trebuie intrerupt si functia renala trebuie monitorizata.
Unii pacienti hipertensivi, aparent fara afectiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o crestere, de obicei, usoara si tranzitorie a ureei si creatininei plasmatice, in special atunci cand perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic.
Este mult mai probabila aparitia acestui efect la pacientii cu afectare preexistenta a functiei renale. In acest caz, poate fi necesara reducerea dozei si/sau intreruperea tratmentului cu diuretice si/sau a tratamentului cu perindopril.
Pacienti care efectueaza gedinte de hemodializa
La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, in cadrul carora se utilizeaza membrane cu flux mare, si care sunt tratati concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reactii anafilactoide. La acesti pacienti, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana pentru dializa sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal
Nu exista experienta privind administrarea de perindopril la pacientii cu transplant renal recent. Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Rar, la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, incluzand perindopril, a fost raportata aparitia edemului angioneurotic la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui (vezi pct. 4.8). Acesta poate aparea oricand in timpul tratamentului. In aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie intrerupt imediat si trebuie instituita o monitorizare adecvata, pana la disparitia completa a simptomelor. In cazurile in care edemul a fost localizat doar la nivelul fetei si buzelor, manifestarile s-au remis, de obicei, fara tratament, desi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Cand sunt implicate limba, glota sau laringele, ceea ce poate induce obstructia cailor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenta. Acesta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor aeriene. Pacientul trebuie sa se afle sub supraveghere medicala stricta pana la remiterea completa si sustinuta a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determina o frecventa mai mare de aparitie a edemului angioneurotic la pacientii care apartin rasei negre, comparativ cu celelalte rase. Pacientii cu antecedente de edem angioneurotic necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un risc crescut de aparitie a edemului angioneurotic in cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Reactii anafilactoide in cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL)
Rar, pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) efectuata cu dextran sulfat, au prezentat reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a terapiei cu inhibitori ai ECA, inainte de fiecare afereza.
Reactii anafilactice in cursul desensibilizarii
Pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu cu venin de himenoptere) au prezentat reactii anafilactoide. La aceeasi pacienti, aceste reactii au fost evitate prin suspendarea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reaparut la reluarea neadecvata a administrarii.
Insuficienta hepatica
Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza pana la necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care prezinta icter sau cresteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie sa intrerupa administrarea inhibitorilor ECA si sa fie supravegheati medical in mod corespunzator (vezi pct. 4.8).
Neutropenie/agranulocitoza/trombocitopenie/anemie
La pacientii tratati cu inhibitori ai ECA a fost raportata aparitia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei si anemiei. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori favorizanti, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precautie deosebita la pacientii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmeaza tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamida sau la cei care au o asociere a acestor factori, in special daca este prezenta si afectarea preexistenta a functiei renale. Unii dintre acesti pacienti au prezentat infectii grave, care, in unele cazuri, nu au raspuns la tratament ul antibiotic intensiv. Daca perindoprilul este administrat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea regulata a numarului leucocitelor si pacientii trebuie atentionati sa raporteze oricare semn de infectie.
Rasa
La pacientii care apartin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare de aparitie a edemului angioneurotic.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii care apartin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorita unei prevalente crescute a valorilor mici de renina la populatia hipertensiva de culoare.
Tuse
In timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportata tuse. In mod caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de inhibitori ai ECA trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential al tusei.
Interventie chirurgicala/anestezie
La pacientii supusi interventiilor chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente care determina hipotensiune arteriala, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensina II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Tratamentul trebuie intrerupt cu o zi inainte de interventia chirurgicala. Daca apare hipotensiunea arteriala si se considera ca este datorata acestui mecanism, poate fi corectata prin expansiune volemica.
Hiperkaliemie
La unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, incluzand perindopril, a fost observata cresterea kaliemiei. Pacientii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienta renala, diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizeaza concomitent diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu, sau acei pacienti care utilizeaza alte medicamente asociate cu cresterea concentratiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparina). Daca este necesara administrarea concomitenta a substantelor mentionate mai sus, se recomanda monitorizarea regulata a kaliemiei.
Pacienti cu diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, valoarea glicemiei trebuie monitorizata strict in timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5 -Antidiabetice).
Litiu
In general, nu este recomandata administrarea concomitenta a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu
In general, nu este recomandata administrarea concomitenta a perindoprilului cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care terapia cu inhibitori ai ECA este considerata absolut necesara, la pacientele care doresc sa ramana gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al caror profil de siguranta pentru utilizare in cursul sarcinii este bine stabilit. Cand sarcina este confirmata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este necesar, trebuie initiata terapie alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Lactoza
Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Diuretice
La pacientii tratati cu diuretice, in special la cei cu depletie de volum si/sau sare, dupa initierea tratamentului cu un inhibitor al ECA poate sa apara o scadere marcata a tensiunii arteriale. Posibilitatea aparitiei efectelor hipotensive poate fi redusa prin intreruperea administrarii diureticului, prin cresterea aportului de lichide sau sare, inainte de initierea tratamentului cu doze mici si crescute progresiv de perindopril.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu
Desi concentratia plasmatica a potasiului ramane, de obicei, in limita valorilor normale, la unii pacienti tratati cu perindopril poate sa apara hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau inlocuitorii de sare care contin potasiu pot determina o crestere semnificativa a concentratiilor plasmatice ale potasiului. ca urmare, asocierea perindoprilului cu medicamentele si substantele mentionate mai sus nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca este indicata administrarea concomitenta, datorita hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie utilizate cu precautie si cu monitorizarea frecventa a potasemiei.
Litiu
In timpul administrarii concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiei plasmatice si toxicitatii litiului. Administrarea concomitenta a diureticelor tiazidice poate creste riscul de toxicitate al litiului, marind suplimentar riscul de toxicitate al litiului determinat de inhibitorii ECA. Nu este recomandata administrarea perindoprilului cu litiu, dar daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, trebuie efectuata o monitorizare atenta a litemiei (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzand acidul acetilsalicilic > 3 g pe zi
Administrarea unui medicament antiinflamator nesteroidian poate reduce efectul de scadere al tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA. In plus, AINS si inhibitorii ECA exercita un efect aditiv asupra cresterii concentratiei plasmatice a potasiului, ceea ce poate determina o deteriorare a functiei renale.
Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate sa apara insuficienta renala acuta, in special la pacientii cu functie renala afectata, cum sunt varstnicii sau cei deshidratati.
Medicamente antihipertensive si vasodilatatoare
Administrarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectul de scadere al tensiunii arteriale al perindoprilului. Administrarea concomitenta cu nitroglicerina si alti nitrati, sau alte vasodilatatoare, poate reduce suplimentar tensiunea arteriala.
Medicamente antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat faptul ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a medicamentelor antidiabetice (insulina, medicamente antidiabetice orale) poate sa determine un efect mai puternic de scadere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil sa apara in timpul primelor saptamani de tratament asociat si la pacientii cu afectare a functiei renale.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitrati
Perindoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (cand este utilizat ca trombolitic), trombolitice, beta-blocante si/sau nitrati.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitenta a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul de scadere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Nu este recomandata administrarea inhibitorilor ECA in cursul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Administrarea inhibitorilor ECA in cursul trimestrelor doi si trei de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate dupa expunerea la inhibitori ai ECA in timpul primului trimstru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusa o usoara crestere a riscului de teratogenitate. Cu exceptia cazurilor in care terapia cu inhibitori ai ECA este considerata absolut necesara, la pacientele care doresc sa ramana gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al caror profil de siguranta pentru utilizare in cursul sarcinii este bine stabilit. Cand sarcina este confirmata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este necesar, trebuie initiata terapie alternativa.
Se cunoaste faptul ca, la om, expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA/antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, in cursul trimestrelor doi si trei de sarcina, induce efecte fetotoxice (reducerea functiei renale, oligohidramnios, intarzierea osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc din trimestrul doi de sarcina, se recomanda controlul ecografic al functiei renale fetale si al craniului. Sugarii ale caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizati strict pentru depistarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptare
La om, nu se cunoaste daca perindoprilul se excreta in laptele matern. Ca urmare, nu se recomanda administrarea perindoprilului la femeile care alapteaza.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie luat in considerare faptul ca, in timpul tratamentului cu perindopril, pot sa apara ocazional ameteli sau oboseala.
